p53洗刷致癌基因污名、晉升癌症治療關鍵地位的精采故事 p53基因的發現與研究經過，不僅標記了癌症研究的重要里程，更見證了研究人員一路上追根究柢、永不言棄的精神 我們每個人的DNA中都藏匿著一個卓越的基因，它身負著保護我們「免受癌症侵擾」的重責大任。 這個歷史上受到最廣泛研究的基因簡稱「p53」，會持續篩檢所有細胞，確保它們在不出錯的情況下成長與分裂。若是過程中有任何細胞在複製DNA時出了錯，p53就會按下暫停鍵，阻止它繼續運作，接著召集維修小組進行修護，再讓此細胞繼續分裂。如果錯誤無法修復，且「擾亂細胞」失控增長並造成威脅，p53就會命令細胞進行自我毀滅。只要p53沒有受損、能夠正常運作，癌症自然不會發生。 本書講述醫學界發現此基因的故事，讓我們知道當細胞癌化時究竟發生了什麼事。經由關鍵研究學者現身說法，本書揭開了追求科學知識的迷人之處，以及尋求新式療法的過程中，研究人員所歷經的種種波折與磨難：為了搶先公布成果彼此競爭、菸草公司與不肖科學家串通企圖模糊吸菸與肺癌的關聯、研發出癌症新藥卻因政策與資金問題無法進入臨床測試……。隨著現今即將走入針對個人症狀量身治療癌症的時代，p53依然處在此領域的尖端地位。 本書中所提到的科學發現，不僅說明了人類在癌症研究上的最新進展，也讓人能夠期待在不久的將來，癌症這個影響全球超過三分之一人口的疾病，將不再是令人聞之色變、無可挽救的絕症。 【聯合推薦】 謝小燕（p53研究者、中央研究院研究員） 陳建仁（中央研究院院士） 黃貞祥（清華大學分子與細胞生物研究所助理教授） 楊慕華（國立陽明大學臨床醫學研究所專任教授） 這是一個科學的故事，不僅是非專業領域的人可以會心會意的閱讀，也推薦給有志從事生命科學研究的年輕人。 ──謝小燕（p53研究者、中央研究院研究員） p53的發現到它一再被捉包出和癌病的關係，還有其他致癌基因和致命腫瘤的各種情事，故事精彩絕倫。 ──黃貞祥（清華大學分子與細胞生物研究所助理教授） 作者用生動的描述，將艱澀的基礎醫學用說故事的方式引人入勝。 ──楊慕華（國立陽明大學臨床醫學研究所專任教授）

前言 第一章：自己的血肉 第二章：體內的敵人 第三章：發現 第四章：看不見的生物學 第五章：複製基因 第六章：認定錯誤 第七章：癌症新解 第八章：P53的真面目 第九章：總開關 第十章：「基因體的守護者」 第十一章：秋風落葉與細胞凋亡 第十二章：人鼠之間 第十三章：守護者的守門員 第十四章：確鑿的證據 第十五章：追蹤指紋 第十六章：癌症家族 第十七章：商旅的連結？ 第十八章：傑克與海德 第十九章：癌症與老化：平衡反應？ 第二十章：治療革命 人物介紹 詞彙 資料來源注釋 謝誌

　　「在我的職業生涯中，有個問題始終縈繞心頭，就是為什麼癌症這麼罕見？」舊金山加州大學及英格蘭劍橋大學分子生物學教授傑拉德．伊凡說完後停頓了一會兒，給我時間理解他的意思。他知道我聽到這句話肯定會大吃一驚，因為媒體最常引用的統計數據，總描繪出一幅悲慘的景象：每三人就會有一人在一生中的某個時候被診斷出罹癌，且每四人當中就有一人會死於癌症。桑格樓位在劍橋大學某個綠葉成蔭的角落，伊凡在他位於此大樓的辦公室裡對我談起多年來他從事基因的基本研究時，是從細胞而非全人類的角度來看待癌症。只要有一個擾亂細胞（rogue cell）失去正常的約束機制而失控，就會引發癌症，但我們體內有數十億個細胞不停在生長與複製，卻往往不會生成任何腫瘤，且時間至少長達五、六十年，而且每三人之中就有兩人永遠不會長出腫瘤。「我是說，換成是樂透彩，你絕對不會買中獎率這麼低的！」伊凡接著說，「癌症的確會發生，但顯然我們已經演化出格外精密而有效率的機制，能限制人類體內自主性細胞（autonomous cell）的主動演進。雖然我們用誘發基因突變及致癌的物質不斷毒害自己，還做各種不該做的事，多數人卻是死於心臟病，而非癌症。」 　　我們身體內有一大部分的DNA（大自然給予我們建構身體的指南）可以追溯起源至一種單細胞生物，它是地球上所有生物的「最後共祖」（last universal common ancestor），通常簡稱為「盧卡」（LUCA）。最早提出此種生物存在的著作，是查爾斯．達爾文於一八五九年出版的《物種起源》（On the Origin of Species）。換句話說，人體內的某些基因已存在至少三十五億年，在難以想像的久遠時光中如實地代代相傳。這項指標正好足以顯示人體細胞變異有多麼不易。 　　「癌症」一詞並不是指單一疾病，而是大約兩百種不同疾病的通稱，這些疾病都有一個共同的特徵：全都肇因於某個細胞突變。多數癌症（超過八成）都屬於上皮細胞癌（carcinomas），也就是在人體內所有器官、管道、腔室外膜的上皮細胞（epithelial cell）中形成的腫瘤，包括人類的皮膚。結締組織（connective tissue）則似乎極不容易轉為惡性；它們負責提供人體的結構性框架，支撐與包覆了其他組織與器官，包括骨骼、軟骨、肌腱和韌帶等纖維組織、膠原蛋白，以及脂肪組織等。肉瘤屬於結締組織癌，但一百個病例中僅占一例。 　　目前尚不清楚造成這種偏差的原因，不過各界均有許多臆測。比如，是否是因為上皮細胞比結締組織細胞更常分裂，因此突變的機率也大得多？舉例而言，人體皮膚就有密集自我更新的機制，基底層的細胞會不停分裂，並在分層與成熟的過程中逐漸推向表層，最後剝落（因此洗完澡時，浴缸邊緣才會卡一層皮屑）。腸道內壁也一樣會不停自行更新，剝落的細胞則被排出體外。然而，也有人反對高增生率是導致上皮細胞癌變最大的風險因子，他們指出一項事實：最容易癌變的上皮細胞，並非最常分裂的細胞。有些人認為，由於上皮細胞是對抗外界的第一道防線，最容易接觸到致癌物質，因此容易癌變。 　　但這個論點也一樣有破綻，因為某些器官的上皮細胞及結締組織細胞同樣都接觸到致癌物質，最明顯的例子就是前列腺，但上皮細胞依舊較容易受到影響。 　　在尋找這個難題的答案時，有一間實驗室從健康乳房組織中採樣，將樣本中的結締組織細胞與上皮細胞分離，觀察這兩種細胞在培養皿中受到化學致癌物攻擊時的反應。出乎意料的是，研究人員雖然發現這兩種細胞的反應截然不同，卻依舊不清楚其中的過程或原因。這便是這個問題的癥結所在，若能從中發現癌症的弱點，或許就能成為新藥的標靶。 　　腫瘤通常由組織裡的幹細胞群生成，這些幹細胞負責修復和汰換細胞，是人體的例行維護活動之一。一個擾亂細胞可能需要數年甚至數十年的時間才會長成可察覺的腫瘤。這是因為決定腫瘤生成的主要因素在於：突變以及／或控管細胞生長、複製、修復及適時凋亡的重要基因喪失，會致使細胞系統逐步崩解—這類突變不僅是單獨發生，更重要的是，這些突變的細胞不會像一般的受損細胞一樣遭到消滅。生長的腫瘤具有寄生性，會奪取四周正常細胞的養分及氧氣，而且除非腫瘤發展出自己的供血系統，否則直徑很難超過一、兩公釐。 　　惡性腫瘤與良性腫瘤的差別在於：前者具有擴散的能力，會發散出微型幼芽侵入鄰近組織，並分離細胞順著血流及淋巴系統向遠處轉移。血流傳播是癌症擴散最有效的方式，這些不良細胞有如貨物般隨著血流運送到天然的排泄場所，最常見的器官就是肝臟與肺臟。 　　過去四十年來，分子生物學領域接連締造的科技突破，提升了科學家探索細胞運作，也就是地球上所有生命的建構基礎的能力，人類對癌症機制的理解因而以前所未有的速度進展。 　　但隨之而來的大量數據，有時也對癌症研究學界造成莫大的負擔。羅伯特（鮑伯）．溫伯格（Robert Weinberg / Bob Weinberg）自一九六○年代初期便參與癌症研究，在這場革命中扮演舉足輕重的角色。「資訊過多確實讓人難以應付，」他在麻省理工學院的演講廳中對著台下聽眾表示，這些聽眾大多同為科學家，在此齊聚一堂聽他講述自己的科學生活，以及影響他人生的個人經驗。 　　「在我還是研究生的時候，大家只留意兩本期刊：就是《分子生物學期刊》（Journal of Molecular Biology）和《美國國家科學研究院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences），就這樣。但現在呢？」溫伯格雙肩一聳、兩手一攤。「各式期刊多得有如天上繁星。我想光是生物醫學資料庫如今就已經收藏了一千二百萬至一千五百萬篇論文。面對這麼大量的資訊，我只能不斷詢問那些已經在腦中將這些資料去蕪存菁的人，某某問題的後續發展如何。」溫伯格對聽眾表示，現今實驗室科學家生成重要資料的速度，可能比他當年展開癌症研究時快了上萬倍。 　　溫伯格在麻省理工學院的實驗室裡度過了大半的職業生涯，他要求自己實驗室裡的研究人員必須從觀察到的現象中汲取經驗、發展觀點，而非單純累積資料。當時有點讓人意外的是，他竟然著重於為癌症相關的爆量資訊建立一些秩序，而這種資訊爆炸的情況，在許多方面都正好反映了這個疾病本身的混亂成長。溫伯格於一九九八年參加在夏威夷舉行的一場研討會時，與同為科學家的道格．海納罕（Doug Hanahan）一起散步到火山口，道格也在就讀麻省理工學院的大學時期迷上分子生物學。他們一面散步、一面思索兩人共同的挫折，最後萌生了一個想法：寫一篇評論釐清溫伯格所謂的研究的「回家功課」。 　　「癌症研究這個領域有非常廣泛而分散的研究發現，我們認為或許有某種潛在的規則，可以讓我們將這些分散的觀點組織起來，」他說，「我們有個想法，就是幾乎所有的癌細胞都共有癌細胞的六項特質，這些特質界定了癌症生長的狀態。」 　　〈癌症的特徵〉（The Hallmarks of Cancer）這篇論文於二○○○年發表後引起軒然大波，而非如海納罕與溫伯格所預期，只是「朝平靜的池塘裡丟顆石子」，他們知道期刊文章往往讓人看過就忘，但他們的論文卻成為描述說明癌症生物學的基礎，也形成明確框架，使這幅拼圖的新片段得以據之拼湊。他們指出幾乎所有癌細胞都具有的六項特徵，以白話來說就是： 　　● 促使癌細胞生長與分裂的動力，來自變異細胞本身，而非外界訊號； 　　● 能適時阻止細胞分裂的那些力量，無法對癌細胞造成影響； 　　● 平常消除變異細胞的機制，並不能殺死癌細胞； 　　● 癌細胞永遠不會凋亡，也就是說可以無限次分裂，而正常細胞則有一定的分裂次數，由細胞內的「時鐘」控制，最後終將停止分裂、老化，進而衰亡； 　　● 癌細胞會發展及維持自己的供血系統； 　　● 癌細胞可以擴散到其他器官及組織，四處生根或轉移。 　　二○一一年，這兩名科學家更新並修訂了這篇「癌細胞特徵」論文，加入更多通則，包括癌細胞的新陳代謝作用往往異常（特別是它利用葡萄糖提供能量這點），以及癌細胞能避開體內免疫系統的偵測及破壞。 　　上述所有特徵都與p53有關，這便是我在本書要講述的故事重點。「我讀著海納罕與溫伯格寫的論文，忍不住說：『這個想法實在太聰明了！』」皮耶．埃諾（Pierre Hainaut）說道，他多年來一直在法國里昂的世界衛生組織國際癌症研究署（International Agency for Research on Cancer）研究癌症遺傳學。 　　「但後來我心想：共通點在哪？顯然一定有個更一致的特點，而不只有一連串的事件。到底連結這一切的癥結為何？然後我恍然大悟：唉呀，就是p53！」 　　「不論是哪一種癌症特徵，都有許多基因機制牽涉其中，而且這些基因機制通常會影響兩、三種癌症特徵。但p53是所有癌症特徵的共同點，這表示從分子的角度來看，要得癌症必須有一項基本條件，就是p53失去功用。如果p53沒有喪失功能，可以正常發揮作用，就不會發展出癌症。」 　　埃諾是位身材高瘦的比利時人，臉上帶著一抹淘氣的笑容，黑框眼鏡下流露出純真的熱情和誠摯的表情，他對於基因在細胞活動中扮演的多重角色尤其感興趣。就是這股興趣讓他時常走出實驗室進入更廣闊的世界，到甘比亞調查發霉花生與肝癌的關聯，前往巴西南部與有遺傳性癌症體質的家庭見面，並走遍其他許多國家，包括從中國到伊朗，以求深入了解p53在人類日常生活中的作用。「有很多、很多原因都會導致p53喪失功用，」他接著說，「突變是極常見的原因之一，少了一個對偶基因則是另一個因素。除此之外，還有其他原因，像是基因功能關閉、基因受損、脫離主要活動範圍等等。但我要重申一點：如果細胞內的p53基因非常完整，而且功能完全正常，這個細胞就不會發生癌變。」 　　歷史悠久的疾病 　　癌症的歷史和人類存在的時間一樣悠久。現存最古老的醫學史料，也就是公元前三千年至一千五百年間流傳下來的許多古埃及紙莎草文獻中，均曾提及這個疾病。而在公元前一千九百年至一千六百年間，青銅器時期遺留下的一個女性顱骨中，以及古埃及和祕魯印加帝國的木乃伊體內，也確實發現了人類的腫瘤樣本。一九三二年，考古人類學家路易斯．李奇（Louis Leakey）在東非大裂谷工作時，在人類的祖先之一直立人（Homo erectus）的化石遺骸中，發現疑似為骨癌腫瘤的證據；直立人大約是在一百三十萬至一百八十萬年前，生活在非洲大草原上。 　　事實上，也許從最後共主演化出多細胞生物時，癌症就已經存在了。二○○三年，東北俄亥俄大學醫學院（Northeastern Ohio Universities College of Medicine）的一個團隊在放射學家布魯斯．羅斯柴爾德（Bruce Rothschild）的帶領下，走遍北美各大博物館，掃瞄了七百具展示的恐龍骨骸。他們在二十九個大約七千萬年前白堊紀的鴨嘴龍科鴨嘴龍骨骸樣本中找到腫瘤證據，也在一億九千九百萬年前至一億四千五百萬年前的侏羅紀恐龍骸骨中發現腫瘤證據。 　　大約在公元前四百六十年，古希臘人希波克拉底（Hippocrates）最先發現良性腫瘤與惡性腫瘤間的差異，兩者的主要差別在於前者不會侵犯周圍組織或擴散至身體他部位，後者則會。他發現患者體內增生腫瘤所延伸出的血管像極了螃蟹的爪子，因此將這個神祕的疾病命名為karkinos，也就是希臘文的螃蟹，譯成英文就是carcinoma（癌症）。希波克拉底及當代的醫師認為，癌症是憂鬱症的副作用。直到中世紀及之後，不論是醫療人員或病患都認為癌症是由超自然因素造成，與惡魔、罪孽及黑膽汁的累積有關。 　　這種與惡靈相關的癌症理論盛行了近兩千年，直到十六世紀初期，一名在義大利帕多瓦工作的法蘭德斯裔醫生及解剖學家安德雷亞斯．維薩里（Andreas Vesalius）才推翻了這個理論。維薩里除了為自己的病患解剖驗屍，也因為帕多瓦當地一名法官極力推崇他的研究，進而負責解剖當時所有死刑犯的遺體。他表示，不論是在生病或健康的人體內，都找不到黑膽汁。 　　但又過了兩個多世紀，才有人指出我們環境中的某些物質可能導致腫瘤生成。一七六一年一名倫敦醫師及植物學家約翰．希爾（John Hill）發表了一篇論文〈濫用鼻菸之危險〉（Caution Against Immoderate Use of Snuff），在文中指出鼻腔腫瘤患者是因為使用鼻菸而致病。一七七五年，一名英國外科醫師派西瓦．波特（Percivall Pott）舉出多起異常年輕即罹患陰囊癌的病例，這些患者唯一的共通點，就是幼年時都曾以清掃煙囪為生，可能是因為工作時擠進英國喬治王時代的家庭及工廠的狹窄煙囪，導致煤灰累積在身體的私處與皺摺中；這種職業存在了兩世紀之久，往往聘用的都是兒童，最小的年僅四歲。 　　一七七九年，全球第一家癌症醫院在法國的漢斯成立——這座醫院設在與城市距離遙遠之處，因為當時民眾害怕這種疾病具傳染性。 　　十九世紀中期，出身農家的德國醫生魯道夫．菲爾紹（Rudolf Virchow）奠定了現今人類對癌症的基本理解——癌症是起於細胞的疾病。他曾榮獲獎學金，在普魯士參謀本部學院（Prussian Military Academy）攻讀醫學與化學。菲爾紹常被人尊稱為現代病理學之父，他對於痛苦病患的關心，遠不如對病患痛苦原因的關注（也就是致病原因），寧願把時間花在實驗室裡看顯微鏡和做動物實驗，也不願替患者看病。活細胞可經由分裂製造出其他活細胞的概念已存在數十年之久，卻始終無法為大眾接受，或許是因為這個觀點冒犯了宗教上對於創造的認知——當時，人們真的相信腐肉會自然生蛆。 　　直到在政治圈、科學界及醫學界均十分活躍的菲爾紹，以堅定而獨立的意志發表自己對細胞分裂的觀察，並創造了「Omnis cellula e cellula.」的名句（意思大概是：在細胞不斷生成的過程中，「所有細胞均源自於其他細胞」），前述觀念才終於為大眾接受。但直到二十世紀中期分子生物學問世，科學家才得以透過DNA研究生命本身的機制更深入了解細胞，並開始破解癌症的密碼。

作者：蘇．阿姆斯壯(Sue Armstrong) 譯者：方淑惠、蕭秀姍 出版社：商周出版 書系：科學新視野系列 出版日期：2016-06-02 ISBN：9789864770182 城邦書號：BU0121 規格：平裝 / 單色 / 336頁 / 15cm×21cm