大腦韌性:高齡化時代最重要的健康資產
- 作者:桑賈伊.古普塔(Sanjay Gupta)
- 出版社:行路
- 出版日期:2021-06-30
- 定價:480元
- 優惠價:79折 379元
- 優惠截止日:2024年12月25日止
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內容簡介
比爾.蓋茲、《賈伯斯傳》作者艾薩克森、《無病時代》作者阿格斯口碑推薦!
歐巴馬心目中「衛生署長」第一人選、前白宮學者暨CNN首席醫療記者
桑賈伊.古普塔(Sanjay Gupta)疾聲呼籲大腦保健重要性之作,
上市當日直取亞馬遜書店「總榜TOP 1」,出版半年累積近七千人4.7星好評!
國際失智症協會在2019年全球失智症報告中指出:如今每三秒就有一人罹患失智症。目前全球約有五千萬名失智者,至2050年可能成長達三倍,相關的成本支出則在2030年會增加一倍。失智症將是我們這年代最常見的退化性疾病。
在台灣,65歲以上長者約每12人即有1位失智,80歲以上長者則約每5人即有1名。認知能力衰退不僅嚴重困擾患者本人、會成為病患親友的照護重擔,也會對全國醫療資源的分配與運用產生極大排擠作用——因此它不僅是個人健康問題,亦是國家的重大公共衛生議題。
有調查發現,人們對大腦失能的恐懼程度,甚至凌駕死亡。認知衰退已是長壽的現代人生活品質的一大威脅,不過好消息是,變老不必然會伴隨著大腦退化。儘管目前尚無方法治癒失智症與相關認知衰退,但科學已經發現,早在發病的二十甚至三十年前它就開始醞釀,在這段不算短的期間,我們有很多方法可以介入,加以預防。本書分成三大部分:
►第一部從大腦的基本事實切入,釐清正常的老化、偶爾的大腦失靈、異常的老化,以及嚴重衰退之間有什麼區別。接著探討關於老化與認知衰退的迷思,並了解大腦的重新塑造、重新布局和成長。
►第二部從五大面向切入,提供保護與提升大腦功能的實際策略,行文中夾雜多名世界頂尖腦科學家的研究發現與佐證。章末並設計一套十二週計畫,方便讀者跟著做,並根據自身狀況做彈性調整。
►第三部則探討大腦疾病確診和治療時,相關人等面對的挑戰,並解釋目前認知科學的進展與應用對於一般人代表什麼意義。
古普塔醫生長期擔任CNN首席醫學記者,擅長深入淺出地向大眾說明醫療新知。他希望藉由這本書讓大眾認識到,健康的身體寓於健康的大腦,書中並提供有科學依據的大腦保健方法,讓你及早鍛鍊出健康生活的重要資產——大腦韌性。
►書中包含「十二週大腦精進計畫」與失智症照護注意事項;
►更詳盡的內容可以參閱目錄的各章引文。
▎各界好評——
「這是個能夠大幅改善人類生命的新領域。對於想要進一步了解大腦功能並保護它的人,這是一本非常有幫助的入門書。」——比爾.蓋茲
「古普塔有一種特有的能力,能用淺顯易懂的文字闡述最新的科學研究,幫助一般讀者理解。不管你是為記憶力逐漸衰退感到憂心,或只是想增進大腦的敏銳度,這本書都是不可或缺的指南。」
——蓋瑞.斯莫(Gary Small),加州大學洛杉磯分校長壽中心主任
「這本書將改變你對大腦的了解,並告訴你如何照顧它,將它的潛能發揮到極致。」
——大衛.阿格斯(David B. Agus),暢銷書《無病時代》作者
「我真希望當年照顧罹患阿茲海默症的父親時,有這本書可以參考。」
——瑪麗亞.雪里佛(Maria Shriver),「女性阿茲海默症運動」創辦人
「這本書讓我們知道,掌控大腦一輩子的健康是絕對可能的。」
——理查.艾薩克森(Richard Isaacson),威爾康乃爾醫學院阿茲海默症預防診所主任
「古普塔巧妙的為我們打破迷思、消除恐懼,並提供了一套讓大腦永保清晰的方案。」
——狄恩.奧尼希(Dean Ornish),預防醫學研究中心創辦人暨董事長
「這是一本男女老少都必讀的書!」
——華特.艾薩克森(Walter Isaacson),暢銷書《賈伯斯傳》作者
目錄
▎自序 鍛鍊大腦非難事
如今心血管疾病與某些癌症的發生率已經低於上個世代,反觀大腦相關疾病卻日趨普遍。有許多調查發現,人們非常恐懼大腦失能,恐懼程度甚至凌駕死亡。隨著失智症將成為我們這個年代最常見的神經退化疾病,我深信解決大腦衰退的方案會來自「預防」與「早期介入」,以及持續鍛鍊你的大腦,讓它變得更具韌性——這本書將會提供大家一套隨時能實踐的方法。
自我評估:你有大腦衰退的風險嗎?
▎第一部 大腦:認識你體內的這個黑盒子
1 是什麼形塑出獨一無二的你
◎記憶、思維和高級心智功能的精髓
◎記憶建構階段一:建立記憶(編碼)
◎記憶建構階段二:短期和長期記憶(儲存)
◎記憶建構階段三:提取
記憶的本質是一種學習過程——是不斷理解和分析新進資訊的結果。你每次使用記憶時,都在改變它。不久以前,神經科學家還在以檔案櫃比喻人類記憶的儲存模式,但是我們現在知道,記憶是沒辦法用固體表達的,它更複雜、更變化多端。我們也知道記憶並不局限於某些大腦區塊,也不是由某些區塊生成的,而是全腦合作的結果,在快速運轉時,所有大腦區塊都參與其中。這就是爲什麼最新研究認為,記憶是可以調整的。
另外,我們甚至無法感受記憶和思考之間的區別,因為兩者經常緊密交織。這就是為什麼我們不能光靠一些記憶技巧提升記憶,雖然說這些方法對加強某些記憶元素還是有幫助。真的想提升並維持認知上的記憶,就必須顧及所有大腦功能。
2 重新定義認知衰退
◎大腦開始崩壞的八種(可能)方式——類澱粉連鎖假說/tau蛋白和纏結/血流/新陳代謝異常/有毒物質/感染
◎魯道夫・譚茲博士「培養皿裡的阿茲海默症」——頭部創傷和損傷/免疫系統挑戰和慢性發炎/
◎認知缺失的類型——正常老化/輕微認知障礙/失智症
◎正常和不正常
◎重新思考認知衰退
◎專注於大腦健康,一切都會跟著變好
醫界發現阿茲海默症至今已經一百多年,這期間醫學雖有長足的進展,卻依舊無法找出它的確切病因。這除了令人感慨人類是極為複雜的生物,也意味著導致阿茲海默症的原因因人而異。儘管如此,在深入探討數據後,我們對如何降低失智症罹患風險,還是有很好的見解和策略。
為了更了解這些策略,我們有必要再次檢視關於阿茲海默症的各種理論。其一是許多人耳熟能詳,幾十年來獨佔鰲頭的類澱粉蛋白假說。其實一連串的臨床失敗已讓這個假說漏洞百出;此外有些大體在解剖時發現了類澱粉蛋白斑塊,但死者生前的認知能力並未受到影響。雖然這有可能是記憶儲備的結果,但事實是:我們並不知道類澱粉蛋白在阿茲海默症中究竟是因,還是果。
3 十二個有害的迷思與支持大腦健康的五大支柱
◎關於大腦的十二個迷思——
(一)大腦仍是一團謎/(二)年紀大了就一定會忘記事情/
(三)失智症是老化不可避免的結果/(四)老年人無法學習新事物/
(五)要先學好一種語言後,才能學第二種/
(六)受過記憶訓練的人能永保記憶/(七)我們只用了十%的大腦/
(八)男生和女生的大腦在學習能力和智力有所區別/(九)玩字謎能預防大腦退化/
(十)你的一邊大腦比另一邊大腦發達/(十一)你只有五種感官/
(十二)你的腦細胞總數在你出生時就定下來了。大腦是內建硬體,壞了就壞了,無法挽救。
◎如何保持大腦敏捷
一百多年前,心理學家威廉.詹姆士在其著作《心理學原理》中提到大腦可塑性,這是有關大腦可塑性的首次記載。但是直到最近我們才有技術偵測這種現象。利用功能性磁振造影,我們見到大腦受到特定刺激時的反應,也見到沒有使用的大腦部位被修剪掉了。我們的大腦就是這樣因著經驗、學習,甚至受傷,不斷塑型又重新塑型。而從結構和功能的角度來看,決定你的大腦樣貌的,更多時候是你選擇專注的事。
神經能夠再生這件事,加上能透過神經可塑性改變神經迴路這個大好消息,在學界掀起了一波革命。這樣的新知識也為那些想要緩和大腦病情,逆轉甚至治癒腦疾的人帶來了希望。如果大腦細胞能重新形成,連結可以再次來過,對研究神經退化性疾病將是一大福音。
▎第二部 大腦信託:如何維持心智健全
4 運動的神奇效果
◎老化的速度
◎運動短短幾分鐘,就能讓大腦既發達又聰明
◎演化中的運動
◎培養健康的身體就能改造大腦
◎運動就像刷牙,每天都要做
運動有益大腦健康的生物學原理,不只在於運動能為大腦帶來更多含氧血,提供神經細胞更多生長與維護所需的養分。一些新近研究顯示,運動還能保護並維持大腦的功能。運動對大腦的好處可以分成兩個方面。首先,運動能有效使用血液循環系統裡的葡萄糖、減少發炎,同時刺激生長因子釋放,促進細胞生長與運作。生長因子能支持新生神經元的健康、延攬更多血管,並維持所有神經元生存。運動帶來的另一個層面的好處雖沒那麼客觀,但一樣重要。我們知道經常運動能舒緩壓力和焦慮,同時改善睡眠和情緒,這些對大腦的結構和功能都有正面影響。長遠來看,這些作用結合起來可以建立至關重要的大腦韌性,幫助我們發揮創造力和洞察力去解決問題。
5 目標感、學習和探索的力量
◎維持大腦可塑性
◎大腦與認知儲備
◎什麼活動算得上「認知刺激」
◎強烈的目標感
◎進入心流
認知儲備是個頗為新穎的理論。它源自於一九八〇年代,當時加州大學聖地牙哥分校神經科學系的科學家發現,某個專業護理中心的老人們沒有明顯表現出失智症特徵,卻在解剖時發現,他們大腦的生理外觀就像重度阿茲海默症患者。他們將結果發表在《神經學年鑑》,並在文中首度提出「儲備」這個詞,表示這些患者有足夠的大腦記憶儲存,可以彌補大腦損傷,讓它維持正常運作。研究人員也發現,這些沒有失智症症狀的人大腦比較重,神經細胞也比較多。
繼這項革命性發現之後一再有研究指出,認知儲備高的人,比較能遏止失智症和其他大腦疾病,像是帕金森氏症、多發性硬化或中風等引起的退化性腦部病變。
6 睡眠與放鬆的必要
◎睡眠醫學
◎大腦要健康有賴於充分休息
◎睡眠能洗滌大腦
◎一夜好眠的十個祕訣
◎別忘了白天也要休息與放鬆
◎生命的變遷
近期關於睡眠的發現中,頗受矚目的一項是它對大腦具有「洗滌」作用。我們的身體會透過淋巴系統來清除組織裡的廢棄物和液體。淋巴液位於特殊管道內,是一種無色液體,能攜帶走有毒物質和細胞殘骸,這些物質會在通過淋巴結時過濾掉。過去科學家一直以為大腦沒有淋巴系統,認為它的廢棄物只能藉由擴散作用,緩慢的從大腦組織進到腦脊髓液。但是一篇論文的發表重寫了科學。
二〇一二年,傑福瑞.以利夫博士和他在奧勒岡健康與科學大學的團隊發表了一篇文章,介紹大腦自行清除廢棄物的功能。一年後,以利夫和同儕謝路路與麥肯.尼德加德醫生發表了另一篇文章,指出膠淋巴系統在夜間運作特別旺盛,原因可能是睡眠提供了大腦最佳清理時機。若未能及時排出廢棄物,可能會增加失智症的罹患機率。
7 大腦食物
◎對心臟有益的,對大腦也有益
◎我的健康飲食指引——減少糖分攝取並堅守你的ABC原則/聰明喝水/多攝取含有omega-3脂肪酸的食物/減少食量/事先計劃/其他注意事項
◎關於麩質的爭議
我曾提到可以將阿茲海默症視為第三型糖尿病,因為問題出在大腦無法正常使用胰島素。我也發現,控制血糖等於支持大腦健康;許多設計周密的研究也指出,血糖濃度高的人,認知衰退速度要比血糖正常的人快。體重正常的人可能有高血糖而不自知,但體重過重的人幾乎沒有例外都有高血糖。脂肪過多除了會讓人對胰島素產生抗性,脂肪本身也會釋放荷爾蒙和細胞激素。後者會引起發炎反應,在身體和大腦點燃一把悶燒的火,加劇認知衰退。
我沒有要你完全不碰糖,每個人都喜歡生活中有點甜滋滋的味道;但是你得減量,並且在選擇糖分來源時挑剔一點。來自牛奶巧克力或果汁的糖,跟來自黑巧克力或哈密瓜的糖,是不一樣的。
8 社交連結能保護大腦
◎睿智長壽的祕訣
◎大腦要健康有賴於充分休息
◎睡眠能洗滌大腦
◎一夜好眠的十個祕訣
◎別忘了白天也要休息與放鬆
◎生命的變遷
許多科學證據顯示,我們需要社交連結才能活得健康,特別是維持大腦健康。數據告訴我們,跟朋友家人建立緊密的關係、參與有意義的社交活動,都能維持頭腦敏銳並鞏固記憶。不只是社交連結的數量,它的種類、質量和目的,也會影響你的大腦功能。或許是與他人維持有意義的社交互動,緩衝了壓力對大腦的有害影響。身為神經外科醫生和實地記者的我,每天都能見到這種因果關係寫下的故事。
社交孤立和孤獨感在我們的社會日益嚴重。這是這個世代的悖論:人們透過網路媒體有了前所未有的密切連結,卻又因為缺少真實的連結,彼此愈來愈疏離、愈來愈寂寞。這種現象就像一種流行病,醫學上也已經見識到它對生理、心智和情緒帶來的不良後果,特別是在長者身上。
9 融會貫通,付諸行動——十二週大腦精進計畫
◎第一週和第二週:擁抱護腦五大支柱——多活動/置身學習/健康的睡眠/請你跟我這樣吃/與他人互動
◎第三週和第四週
◎第五週和第六週
◎第七週和第八週
◎第九週和第十週
◎第十一週
◎第十二週
我已經給了你很多資訊,教你如何讓大腦保持敏銳。現在我要提供你一個為期十二週的計畫,讓你在日常生活中實踐這些資訊。永遠別忘記大腦有不可思議的可塑性——可以藉由你的經驗和習慣重新塑形和連結,而且只要十二個星期就能見效。就跟訓練肌肉一樣。第一個星期,你將從根據五大支柱而來的五個新習慣開始,第二個星期重複這些習慣。接下來的每個星期都加入新習慣,直到第十二週擁有全新的生活節奏為止。
不用購買任何東西來完成這個計畫。我認為參加寫作課或瑜伽課是很好的投資,但它們不見得符合你的興趣。你可以根據自己的需求和興趣做調整。對我建議的項目不感興趣時,跳過它或以其他項目替代。我希望這個計畫是有彈性、可行的,而且符合個人需求。
▎第三部 診斷:做什麼好,該怎麼做
10 診斷並治療生病的大腦
◎擁抱希望
◎一分預防勝過十分治療
◎阿茲海默症的三個時期——初期:輕微阿茲海默症/中期:中度阿茲海默症/晚期:重度阿茲海默症
◎與失智症相似的症狀——常壓性水腦症/藥物影響/憂鬱症/尿道感染/血管型失智症/營養缺失/其他發炎/大腦腫瘤/頭部受傷造成的硬膜下血腫/酒精濫用
◎醫學檢查
◎美國的全國性計畫:到哪邊尋求協助?
◎展望未來
◎治療方法:以藥物為主和以人為主的治療
我親眼目睹過,失智症對一個家庭帶來的破壞與毀滅無異於其他災難。不只是病人本身痛苦,連帶他周圍的人——從家人、朋友,到任何提供照顧的人,都會受到折磨。消耗的不只是體力,還有精神,此外還有大量時間與金錢。研究界遲遲未能提供有效的治癒方式更是莫大的挫折。受害者打的是長期抗戰,一拖便是數年,甚至數十年,而且毫無治癒的希望,對話總在期望與實話間閃爍不定。但是就如我在這本書接下來要談的,失智症的治療方法已經開始改變。我們的對話不再只有沮喪,而是可以把目光擺在病人照護的進展,並重塑我們的經驗,特別是在早期診斷與介入上,讓失智症患者和照顧者在我們找到治癒的方法前,還是能保有良好的生活品質。
11 致照顧者:前方的道路——財務和情感上該注意的事
◎全村總動員
◎做好心理準備
◎不斷溝通
◎照顧者——隱形的第二位病人
◎別忘了你自己——給照顧者的話
任何照顧失智親人的人,罹患失智症的風險都會提高,我們稱這些人為「隱形的第二病人」。專注於照顧病人的代價,就是自己的生活品質變差。媒體經常提及「毒性壓力」對身體帶來的生物影響——或許是緩緩發酵的破壞性慢性發炎,又或是壓力荷爾蒙皮質醇隨時間累積造成的生物性傷害。照顧者往往承受著毒性壓力,他們罹患失智症的風險較高,有一部分也是因為慢性發炎對身體(包括大腦在內)帶來的破壞。
照顧失智症的親人必須是家庭成員和親友們團隊合作。但是對於主要照顧者,最重要的是照顧病人之外,別忘了照顧自己。注意自己的飲食、規律運動,參與有益身心的活動、花些時間和家人朋友相處,並且讓自己有喘息的時間。記得把自己排入你的待辦事項上。
結論:樂觀的未來
我對將來我們會如何解讀阿茲海默症這樣複雜的疾病,以及會發展出什麼樣的治療方法,非常期待。新療法就在不遠之處,或許有一天連「失智」這字眼都會為人所遺忘,我們談及退化性大腦疾病時將會使用全新的詞彙,討論的內容會是可靠的預防措施,以及治療症狀的新方法。預防和治療大腦疾病會是多管齊下的操作,內容包含調整生活型態、改變日常習慣,到藥物和基因療法等一系列措施。
內文試閱
▎第二章 重新定義認知衰退(節錄)
當我的朋友莎拉告訴我她母親認知衰退數十年,並且在六十二歲退休後病情加劇時,我想起了我的外公。看著親人的心智逐漸凋零,不管在精神上或情緒上,都讓人難以承受。很多人的認知是緩慢的走下坡,就像長時間拖延的慢性病,但也有些人衰退得又急又猛,有如事故造成的創傷。
發現親人有認知問題時,家人的第一個反應往往是:這種情形是什麼時候開始的?怎麼會這樣?我該怎麼做來幫助他呢?當莎拉發現母親的大腦有狀況時,她就是這麼問自己的。她形容母親的短期記憶「嚴重故障」了。很有意思,我們會用疼痛、阻塞、腫瘤或腫脹這類字眼,來描述大多數疾病,但是說到失智症,我們卻經常像莎拉一樣,使用這種機械化的比喻。莎拉最早注意到的現象,是母親經常喊錯孫子的名字,把科林叫成科納。慢慢的,她開始排斥與人來往,煮飯、打掃或個人衛生這類生活事務也不管了。她過去曾有輕度憂鬱症,但焦慮和情緒化的程度從來沒有這麼嚴重過。而且她愈來愈口無遮攔,經常說些很傷人、粗魯或不合宜的話,甚至爆粗話。退休後,她大部分時間都選擇待在家裡,漸漸的便跟朋友疏離了。她寧願看電視而不看書,也不出門散步或是到她最喜歡的海邊去。莎拉還從事全職工作的父親只好把家裡的雜事全攬下來。當我和專家們聊到莎拉母親的故事,他們都表示對這些症狀不陌生。病情的發展似曾相識,患者先是出了些小失誤,接著便愈來愈退縮。
當莎拉的母親開始開車出去會迷路,買東西後忘了車停哪裡,或是以為自己是走路去的,所以把車子落在停車場後,他們沒收了車鑰匙。她的情緒也開始改變。莎拉的母親一直有憂鬱傾向,這讓莎拉不禁好奇,母親的心智問題是不是長期憂鬱症沒好好治療造成的。還是她每天都會喝點酒的緣故?還是缺乏運動呢?她從年輕時就因飲食失調導致營養缺失,雖然接受過治療,但問題一直存在。缺乏社交活動、缺少興趣和有挑戰性的工作,是不是病情加速惡化的原因?數百萬個家庭都有這些疑問,但一直沒找到滿意的答案。
莎拉的故事揭露了一個事實——我們不知道認知衰退是怎麼發生的,也不知道它接下來會如何發展。原因很可能林林總總,沒有哪一個因素是罪魁禍首。我們缺的不是各種理論,而是一個明確的答案。倒是有一點愈來愈清楚,那就是早在症狀出現的幾年前,甚至是數十年前,衰退就已經發生了。這是個很重要的概念:一個年僅三十的人可能已開始步向阿茲海默症,卻不自知。五十歲以前的人通常不會想到失智症,或是擔心自己罹患失智症,因此讓年輕世代注意這個信息,並開始調整生活習慣,會有助他們預防認知衰退。
自從德國精神病學家愛羅斯.阿茲海默(Aloysius Alzheimer)首次以他的姓氏為阿茲海默症命名到現在,已經過了一百多年,這期間我們的醫學有很大的進展,卻依舊無法找出引起阿茲海默症的確切原因。這除了讓我們再次感慨人類是極為複雜的生物,也意味著導致阿茲海默症的原因是因人而異的。莎拉的母親和我外公都確診罹患阿茲海默症,但病因可能完全不同。就像癌症一樣,導致某個人罹患乳癌或大腸癌的原因,在另一個人身上不見得成立。造成特定癌症的途徑有無數種,失智症也是如此。儘管如此,在深入探討數據後,我們對如何降低失智症罹患風險,還是有很好的見解和策略。
為了更了解這些策略,我們有必要再次檢視關於阿茲海默症的各種理論。其中一個是大部分人都聽過,幾十年來一直獨佔鰲頭的類澱粉蛋白假說。類澱粉蛋白,更精確的說是β類澱粉蛋白,是一種累積在大腦的黏性蛋白斑塊,會破壞大腦細胞用以相互溝通的突觸。只不過以這個理論為基礎的治療方法,包括各種消滅這些斑塊的藥物,在臨床治療上都失敗了。二〇一七年,默克藥廠(Merck)決定終止原本看好的阿茲海默症藥物研究的同時,梅約診所(Mayo Clinic)的神經學專家大衛.諾普曼(David Knopman)醫生告訴彭博資訊公司(Bloomberg),「清除失智症患者腦內的類澱粉蛋白,就好比在牛都跑了後才決定關柵門。」
這個疾病的發展比我們以為的要複雜多了,病因顯然不只一個。研究人員也探究了認知衰退究竟單純是正常老化的結果,還是大腦某個路徑退化造成的。近期一點的研究則專注在感染、受傷、營養缺失、長期代謝異常或接觸到有害化學物質等,會刺激免疫系統、引起發炎反應的事件。接下來,你還會一再讀到「發炎反應」這個關鍵詞。你會發現,所有關於大腦衰退的理論都是由發炎串起的。事實上,不光是大腦疾病,大部分疾病都是如此。一旦你明白了當中的理論,就更能理解我要談的降低風險的策略。
接下來,我會花點時間帶大家快速瀏覽造成異常認知衰退最常見、也最可能的原因。在瀏覽這個清單的同時,你也會得知遺傳、生活型態,以及環境因素各有什麼樣的影響。
►大腦開始崩壞的八種(可能)方式
這裡列出的因素可能都只是問題的一部分,每個因素的影響程度會因個人的危險因子而異。
►►類澱粉連鎖假說(The Amyloid Cascade Hypothesis,簡稱ACH)
多年前,愛羅斯.阿茲海默醫師記錄了一名罹患「怪異疾病」的五十一歲婦女,她嚴重失憶、行為詭異,而且心理變化難以解釋。他為這個如今令人聞之色變的疾病,留下了最初的文件記載,最後這個疾病以他的名字命名,載入歷史。解剖過程中,阿茲海默醫師發現病人的大腦嚴重萎縮,而且神經細胞周圍有異常沉積。在這份一九〇七年的報告中,他稱這些沉積為「老年斑塊」,我們現在知道它們是β類澱粉蛋白累積而成的。經過了一百多年,這些類澱粉蛋白斑塊和神經纖維纏結,依舊是阿茲海默症最典型的特徵。你可以這麼想:在阿茲海默症患者的大腦內,類澱粉蛋白斑塊會在神經細胞和神經纏結間堆積。神經纏結是大腦細胞內部的纖維糾纏,主要成分為tau 蛋白。(β類澱粉蛋白是在一九八四年發現的,tau蛋白則在兩年後發現。tau蛋白是大腦細胞的一種極微小成分,對大腦細胞的穩定性和生存扮演重要角色;後面會對tau蛋白加以詳述。)
接下來這部分比較複雜:我們的大腦其實是需要類澱粉蛋白和tau蛋白的。健康的類澱粉蛋白和tau蛋白是健康大腦的一部分,它們能確保大腦細胞的食物供給無礙,重要化學物質在細胞間傳遞順暢。但是當它們的結構在蛋白質折疊的過程中出錯而產生缺陷時,便會黏成一團,這時問題就產生了。當類澱粉蛋白像拉鍊的牙一樣,交錯咬合成密不透水的繩索時,這些類澱粉纖維便成了有害物質。它們像拉鍊緊緊咬合無法分開,黏在一起後形成了危險的斑塊。根據類澱粉連鎖假說,導致阿茲海默症的正是這些堆積的斑塊,雖說科學家還不確定它是如何發生、或是為什麼發生。只不過,清除β類澱粉蛋白的藥物並未在人體獲得期待中的效果。一連串的臨床失敗讓這個假說漏洞百出,β類澱粉蛋白顯然無法道出故事的全貌。另外,有些大體在解剖時發現了類澱粉蛋白斑塊,但死者生前的認知能力絲毫沒受到影響。雖然這有可能是記憶儲備的結果(之後會進一步介紹),但事實是:我們並不知道類澱粉蛋白在阿茲海默症中究竟是因,還是果。
在阿茲海默症的世界中,「獨角獸」指的是在大腦解剖時,只發現斑塊和纏結造成的傷害的病人。意思是很少失智症患者的大腦只出現單一種傷害:我們可以在老化的大腦中,找到各種可能引起阿茲海默症的變化。這個疾病的複雜程度,迫使科學家重新思考他們做研究和尋找治療方法的方式。科學家恐怕不會找到一個通用的解決辦法,比較可能的結果是:失智症有許多不同類型,也因此需要不同的治療方法。
基因遺傳也可能是因素之一。某些基因異常,像是前類澱粉蛋白基因(amyloid precursor protein,簡稱APP)、早老素蛋白1(presenilin 1)和早老素蛋白2的編碼發生突變,都可能生成過多β類澱粉蛋白,造成早發性阿茲海默症。南美洲某個家庭中,有許多成員都在四十七歲左右出現認知障礙,五十一歲左右發展成失智症,並在六十歲左右死去。科學家研究了世界各地有明顯家族傾向的患者的基因突變,發現在當中偶爾會出現帶有早發性阿茲海默症突變基因,但由於受了其他罕見基因突變的保護,始終沒有表現出認知退化病徵的幸運兒。他們的大腦雖有阿茲海默症患者的神經特徵,卻沒有認知衰退的跡象。
透過了解阿茲海默症的自然史和基因基礎,我們希望不只為帶有阿茲海默症基因突變的人,也為那些沒有基因突變、但仍罹患了失智症的人,找到新的藥物或基因療法。這些類澱粉蛋白相關基因和它們的產物相當複雜,牽扯到的功能甚至不侷限在大腦神經元。研究這些基因並不容易,但我們愈是了解它們如何操控和引起阿茲海默症,就距離找到解決方法更近一步。你或許聽過APOE基因和阿茲海默症的關係;這些只是眾多與晚發性(發生於六十五歲之後的)阿茲海默症相關基因的一部分。我稍晚會更詳細的介紹這些基因。
雖然早發性阿茲海默症受基因遺傳的機率較高,但晚發性阿茲海默症也可能受到基因影響。身體會隨年紀變得脆弱的原因之一,是我們的DNA修復系統效率變差了。例如我剛才提過,像拉鍊般的類澱粉蛋白分子,一開始可能只出現在一小段胺基酸鏈上,但是隨著年紀增長,修復酶的速度跟不上了,出問題的部分便會愈來愈多。癌症的情形也是如此:隨著年紀增長,DNA的修復能力變差,當基因突變不斷累積,發生惡性腫瘤的機率也就提高了。科學家正試著藉由了解這些問題,一步步找出造成阿茲海默症的原因。一個由加州大學洛杉磯分校教授大衛.艾森柏格博士(David Eisenberg)領導的國際團隊,希望這樣的探索有一天會引領我們找到新的治療方法。
►►tau蛋白和纏結
神經纖維纏結代表tau蛋白出了問題。相對於類澱粉蛋白是堆積在大腦細胞「外側」,tau蛋白有時被比喻成大腦細胞「內部」的火車鐵軌。它們的工作是穩定大腦內的神經細胞,並協助不同腦區進行溝通。但是當它們發生化學變化,就不再對神經細胞有利了。有缺損的tau蛋白會糾纏在一起,對大腦不再是助益,而是負擔。tau蛋白的聚集與擴散型態和類澱粉蛋白不同,所以部分科學家持續在找同時包含tau蛋白的理論,而不單單看類澱粉蛋白。近期研究甚至以「板機和子彈」來比喻這種理論——類澱粉蛋白是板機,tau蛋白則是子彈。
tau蛋白也被認為和慢性創傷性腦病變(chronic traumatic encephalopathy,簡稱CTE)有關。這是腦部反覆遭受衝擊造成的退化性腦疾,患者會有行為異常、沮喪、記憶喪失和失智等問題。在從事如拳擊、摔角、足球、美式足球等身體碰觸多的運動的職業運動員中,慢性創傷性腦病變特別常見。二〇一九年,參加過世界杯的退役明星足球員布蘭迪.查斯頓(Brandi Chastain)和蜜雪兒.阿科爾斯(Michelle Akers),發起了一項以退役女足球明星為對象的研究。她們想要知道她們的「老年失智」是不是有跡可循。兩個人在球場上都會用頭去頂球,也有過多次頭和他人的頭相撞,或是頭撞倒地的經驗。這項研究由波士頓大學醫學院神經學教授羅伯特.斯特恩(Robert Stern)主導,目的是探討這些頭部碰撞是否會影響認知能力。關於tau蛋白研究的第一個突破性時刻,發生在二〇一三年十一月,加州大學洛杉磯分校的一個醫療團隊發現,時年五十九歲、曾入選名人堂的前達拉斯牛仔隊頂尖跑衛東尼.多塞特(Tony Dorsett)患有慢性創傷性腦病變,並在大腦掃描時發現濃度異常高的tau蛋白。這是患者尚在世時,就診斷出患有慢性創傷性腦病變的最初案例之一。
傳染性蛋白顆粒(prion)也逐漸在討論斑塊與纏結時被提及。這是另一種出現在大腦的蛋白質,它會導致其他蛋白質(如β類澱粉蛋白和tau蛋白)折疊時出錯。幾個和傳染性蛋白顆粒有關的疾病都是感染造成的,而且都有致死的能耐,其中最廣為人知的,是吃了受感染的肉造成的庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease,俗稱狂牛症)。有些研究人員正在研究類澱粉蛋白和tau蛋白是否會以傳染性蛋白顆粒的形態存在於大腦,迫使正常蛋白質折疊時發生異常、形成纏結,最後導致阿茲海默症。
►►血流(Blood Flow)
斑塊(有時纏結也是如此)在有嚴重血管(包括動脈和靜脈)疾病的患者身上較常見,也較嚴重。這意味著阿茲海默症的發展或許和大腦血流異常有關。血流灌注不足(hypoperfusion),也就是進入大腦的血流減少,一直被認為是造成斑塊和纏結的原因之一。也許是血流灌注不足會在神經細胞和支持它們的神經膠質細胞(glia)引發危機,導致細胞變質,從而造成認知衰退。別忘了,我們的大腦是血管密度極高的器官,需要循環系統不斷提供養分和氧氣。任何影響大腦血流的因素,從吸菸到膽固醇過高,都會嚴重影響大腦功能,增加衰退的風險。
此外,阿茲海默症的血管假說或許也可以解釋,為什麼高血壓或有中風病史的人,比較容易罹患阿茲海默症。高血壓會對通往大腦的動脈造成細微傷害,進而減少流經大腦的血液和氧氣。血流不足而導致大腦無法獲得所需能量時,問題就產生了。有研究指出,血腦屏障是大腦微血管內的半通透性屏障,它受損時,流到大腦的血液會減少。由於大腦實在太珍貴了,所以它不只受到頭顱和腦脊髓液保護,還有血腦屏障有效的將大腦的血液供應和身體的血液供應分開來。這層屏障功能正常時,會讓氧氣、葡萄糖等大腦所需的分子通過,但是將較大且有時有毒的分子隔絕在大腦外。萬一屏障出現漏洞,有害的大分子便會進入大腦,在裡面累積。這時,大腦會慢慢腫脹,使得顱內的壓力升高,對通往大腦的血流行成阻力。大腦無法獲得足夠的含氧血,神經元和神經膠質細胞再度陷入危機,這將讓大腦再次腫脹、受損,並且形成更多β類澱粉蛋白斑塊和tau 蛋白纏結。最近有研究指出,血腦屏障出現漏洞時,海馬迴會變得特別脆弱。由於失去了保護,來自血管的有害物質便能進出神經元,加劇記憶喪失和認知障礙的情形。
►►新陳代謝異常
失智症的另一個危險因子是廣泛的新陳代謝異常。據估計,美國成人有將近三十五%的人(六十歲以上有五十%)患有新陳代謝症候群,這是一系列你不想遇到的健康狀況,包括肥胖、高血壓、胰島素阻抗、第二型糖尿病和血脂異常(壞的膽固醇太多,好的膽固醇太少)等。二〇〇五年開始,就有研究人員著手尋找糖尿病和阿茲海默症罹患風險之間的關係,特別是糖尿病未受控制,血糖濃度長期過高的情形。由於阿茲海默症患者的胰島素大多有問題,有些人甚至稱阿茲海默症為「第三型糖尿病」。胰島素是將葡萄糖送進細胞供它們使用的荷爾蒙,缺少胰島素,細胞便無法吸收它們用以產生能量、賴以維生的葡萄糖。第一型糖尿病屬於自體免疫疾病,病因是患者用來製造胰島素的特化胰臟細胞受損,無法製造胰島素,最後只能藉由自行注射來提供身體胰島素。第二型糖尿病的特徵則是長期血糖濃度過高,因而導致胰島素分泌急劇增加,最後造成細胞對胰島素脫敏。就像進到一個音樂很大聲的房間,讓你不得不摀住耳朵,這就是細胞對胰島素過多時的反應:乾脆關閉用來接收胰島素的受器,讓它無法進入細胞。所以第二型糖尿病的患者雖然有能力製造胰島素,但是他的細胞卻不領情(我們稱這種情形為胰島素阻抗),最後患者的葡萄糖仍舊留在它不該待的血液中。第一型糖尿病是免疫系統出錯造成的,第二型糖尿病則多由飲食引起——攝取過多糖分和加工過的碳水化合物,使得胰臟必須不斷製造胰島素。科學上的發現指出,阿茲海默症有可能是西方高糖飲食的另一個潛在副作用。
第二型糖尿病患者罹患阿茲海默症的機率,是一般人的兩倍以上。那些處於糖尿病前期,或是患有新陳代謝症候群的人,發展出失智症前期或是輕微認知障礙的風險也較一般人高。不是所有研究都認同這個觀點,只不過證據一再累積,讓科學家不得不從不同的角度,更廣泛的看待大腦疾病的風險問題。
作者資料
桑賈伊.古普塔(Sanjay Gupta)
曾在美國總統柯林頓的第二個任期內,獲遴選為「白宮學者」,主要負責協助第一夫人撰寫醫療和健保議題方面的講稿。現在他是埃默里大學醫學院的神經外科副教授,也是CNN首席醫療記者,曾榮獲表彰電視工業傑出人士的艾美獎。他還主持知名的播客節目《新冠病毒:事實與虛構》,該節目是美國大眾在新冠疫情期間,獲取專家建議時首選的資料來源,隨著疫情得到控制,節目現已改名為《追尋生活》(Chasing Life)。 由於熱愛推廣科普知識,古普塔婉拒了歐巴馬提的入閣邀請,繼續擔任記者。他說故事的功力一流,總將專業內容寫得淺顯實用,因而本本暢銷,目前已著有《追逐生命》(Chasing Life)、《欺騙死亡》(Cheating Death)與《星期一早晨》(Monday Mornings)等書,其中以探討失智症問題的《大腦韌性:高齡化時代最重要的健康資產》(Keep Sharp: Build a Better Brain at Any Age)最為成功,不僅一上市就拿下亞馬遜書店總榜第一名,至今亦累積一萬多則讀者好評,此書繁體中文版由行路出版翻譯推出,獲得台灣重要書獎單位OpenBook頒發「年度生活書獎」。
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