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破解基因碼的人:諾貝爾獎得主珍妮佛.道納、基因編輯,以及人類的未來
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內容簡介

一出版就空降《紐約時報》暢銷排行榜第1名 亞馬遜書店2021年3月選書 亞馬遜書店四千多則評價,平均4.7 顆星 Goodreads七千多則讀者評價,平均4.4顆星 《賈伯斯傳》、《達文西傳》作者最新力作 2020年諾貝爾化學獎得主珍妮佛.道納傳記,她的研究足以改變人類歷史! 「今年的大獎與生命密碼的改寫有關。這些基因剪刀把生命科學帶入一個新紀元。」──2020年諾貝爾化學獎聲明 華特.艾薩克森再次以其生花妙筆,引領讀者進入生物科學界奇才、2020年諾貝爾化學獎得主珍妮佛.道納的世界。 這個世界有合作也有競爭,有學術研究也有商業競合,有專利大戰也有科研人的情誼…… 足以改變人類世界的CRISPR基因編輯技術,不僅充滿基因治療與未來醫學的機會,也饒富各種生物技術應用的商機。 基因編輯極可能改變人類歷史,所有人都應該一讀! 小學六年級的珍妮佛.道納,有天放學回家時,發現父親在她床上放了一本書名為《雙螺旋》的平裝書。她把書往旁邊一擺,想著這大概又是一本自己熱愛的偵探小說。等到某個下著雨的週六開始看這本書後,她知道,從某個角度來說,自己猜對了。隨著書頁的翻動,書中競相發現生命密碼競賽背後的高潮跌起劇情,讓道納愈發入迷。後來就算她的高中輔導老師告訴她女孩子不會成為科學家,她依然決定朝著科學家之路勇往直前。 想要瞭解大自然運作方式的渴望以及希望把發現轉為發明的熱情,一路驅使道納向前走,並邁入了《雙螺旋》作者詹姆斯.華生所告訴她的,繼他與其他人共同發現DNA結構之後的最重要生物學進程當中。她與合作者將自然界的一個奇特現象,改造成了一項可以改變人類的發明──可以編輯DNA的簡易工具。被眾人稱為CRISPR的這項工具,開啟了一個帶來醫藥奇蹟的美麗新世界,但同時也引發了諸多道德問題。 在CRISPR的研發過程中,道納與共同獲得諾貝爾獎的夏彭蒂耶之間的友誼和競合關係、道納與其研究室夥伴的相互支持、道納與其他研究CRISPR科學家間的論文發表時間賽跑……,各種人性的考驗與科學家間的良性與惡性競爭逐漸浮上檯面,也造成了日後的專利大戰、生技公司商業競爭、基因編輯寶寶的道德議題,這究竟是生物科學之幸或不幸?協助發現了基因剪刀後,道納成了道德議題角力的主導人物之一,同時也在2020年與她的合作夥伴埃瑪紐埃爾.夏彭蒂耶共同榮獲諾貝爾化學獎。 新冠疫情蔓延全球,於是CRISPR被迅速轉為應用來抵禦病毒、研發疫苗,道納也肩負起領頭羊的責任,召集相關研究科學家,大家摒棄成見,並肩合作,共享智慧財產權,一起為抗疫努力! CRISPR的發展以及與新冠病毒賽跑,希望創製出疫苗的努力,必然會縮短我們進入下一個偉大創新革命的過渡時期。過去半個世紀一直是奠基於微晶片、電腦與網路的數位時代。現在,我們正要跨入一個生命科學的革命風暴。學習數位編碼的孩子身邊,很快將有學習基因編碼的孩子並肩前行。 珍妮佛.道納的故事有如一則扣人心弦的偵探故事,故事中有著從生命起源到人類物種未來的最深奧自然驚奇。 〈好評推薦〉 臺大生命科學院副院長、生命科學系教授 丁照棣 清華大學分子與細胞生物研究所特聘教授、《科學人》總編輯 李家維 中央研究院生物化學研究所助研究員 凌嘉鴻博士 泛科知識公司知識長 鄭國威 (依姓氏筆畫序) 《破解基因碼的人》大部分的篇幅呈現了 CRISPR 基因編輯技術發展中,各個研究團隊既競爭又合作的面向,從學術發表的期程、申請專利的競爭、第一個基因編輯人類胚胎的誕生、到冠狀病毒檢測,作者的生動筆觸牽引著我的每一個神經細胞,我如同閱讀偵探小說般無法中斷。──臺大生命科學院副院長、生命科學系教授 丁照棣 雖然過去已有許多關於CRISPR的報導和書籍,但都不及本書作者 Walter Isaacson精彩的真實筆錄,完整描繪出雲霄飛車般的CRISPR 開發心路歷程。本書如同時光機一般,彷彿把我帶回到當年 Dr. Jennifer Doudna 的實驗室,回到CRISPR 這台瘋狂飛車的起點。我還敢再次上車嗎?當然會!──中央研究院生物化學研究所助研究員 凌嘉鴻博士(Dr. Steven Lin,曾於道納博士實驗室工作) 一部非同凡響的作品,探究我們時代最具開創性的生物科技之一,也深入瞭解協助了這項科技問世的創造者。這本極其出色的書,絕對是我們這個紀元的必讀作品。──《萬病之王》、《基因》作者、美國腫瘤科醫師、生物學家與作家辛達塔・穆克吉(Siddhartha Mukherjee) 艾薩克森對於科學程序的捕捉,極其出色,連機率在其中扮演的角色都不曾錯過。……《破解基因碼的人》描述一支隨著時間的音樂翩然起跳的舞蹈,自達爾文與孟德爾以降的所有科學程序,全都被編入舞步當中,而且絲毫不見舞終人散的跡象。──《經濟學人》 因為艾薩克森的生花妙筆,這個故事保證讓人手不釋卷。──《衛報》 關於下一件科學大事的重要作品,也是艾薩克森另一本巔峰的傳記之作。──《科克斯書評》(星級推薦) 在艾薩克森精彩的冒險故事中,看偉大的科學如何運作,看好奇與創意、發明與創新、執念與強烈的個人特質、競爭與合作,也看自然所有的美麗如何發光發亮。──《書單》雜誌(星級推薦) 艾薩克森的《賈伯斯傳》和《達文西傳》讓他聲名大噪,所以像《破解基因碼的人》這樣的書名,可能意味著一本與不那麼重要人物有關的不那麼重要的書。但是發展出了CRISPR基因編輯技術的2020年諾貝爾化學獎得主珍妮佛.道納,是一位憑藉自己實力站起來的巨人。CRISPR很可能將開創出本世紀一些最偉大的機會,以及帶來一些最令人困擾且不知所措的議題。所有的這些,都在本書完整的故事中一一揭露。──克里斯.舒洛普,亞馬遜書店書評 艾薩克森這次生動敘述的是一個令人無法放手的偵探故事,也是一幅令人難以忘懷的肖像之作。他刻畫的是一位在少女階段,被告知女孩子不可以從事科學的革命思想家。──《歐普拉雜誌》網站 《破解基因碼的人》是完美作者、完美主題與完美時機的匯聚。結果當然也絕對是今年最重要的一本書。」──《明尼阿波利斯明星論壇報》 艾薩克森以他一貫明晰的散文風格,把一切都攤在大家眼前;整本書明快、令人信服,甚至有趣。閤上書時,我們對科學本身以及科學成果如何而來——包括過程中出現的惡作劇,都會有更深刻的瞭解。──《華盛頓郵報》 《破解基因碼的人》揭露了一則迷人的偵探故事。野心與夙怨、實驗室與會議、諾貝爾獎得主與自學而成的特立獨行俠,都是故事的爆點。這本書探究我們共有的人性,但對於科學在智識性與複雜性上的規格,卻沒有一絲妥協,這是艾薩克森在紙上展現才賦的實證。」──《O雜誌》 筆觸靈巧地講述了CRISPR的歷史,同時也探討了更大的主題:發現的本質、生物科技的發展,以及成為許多科學家動力來源的競合之間的平衡。」──《紐約書評》 《破解基因碼的人》,從某一個角度來說,是我們2020疫情年的一份通報。」──《紐約時報》 華特.艾薩克森是我們的文藝復興傳記作家,也是一位擁有非凡眼界與深度的作者,他曾經探索天才們的生活,闡明攸關人性本質的根本真理。從《達文西傳》到《賈伯斯傳》,從《班傑明.富蘭克林》到《愛因斯坦》,艾薩克森給了我們一種無人可望其項背的作品標準,他記述了我們一路走到當下生活方式的過程。現在,在一本優秀、引人入勝,又百分之百原創的著作中,他的注意力轉到了下一個邊境,那是基因編輯與科學在重塑生命本質過程中所可能扮演的角色。這是一個重要、冷靜、易懂,而且整體而言,極其傑出的一個成就。」──美國歷史學家與傳記作家喬恩.米查姆(Jon Meacham) 當一位偉大的傳記作家把自己對科學的著迷,結合了他優異的敘事風格時,結果必然帶有魔力。這本重要且強而有力的作品,循著《雙螺旋》的傳統而成,跟著書中精彩的故事,我們不僅看到了一位傑出且具啟發性的科學家,如何參與激烈的競爭,我們自己也可以經歷到自然的神妙與發現的喜悅。」──美國歷史學家與傳記作家陶樂絲.卡恩斯米.古德溫(Doris Kearns Goodwin) 他又做到了。《破解基因碼的人》是華特.艾薩克森另一本必讀之作。這一次的作品中,有名留青史的女主角、有選手陣容遍及全球的優秀且競爭激烈的科學家,還有一連串將比蘋果手機所帶來的生活變化更大的發現。故事引人入勝。意涵發人深省。──外科醫師與作家阿圖爾.葛溫德(Atul Gawande) 對於自然的美麗以及科學研究的重要性,我們現在的感激之情應該要更勝以往;這本書與珍妮佛.道納的職涯,都讓我們看到了瞭解生命如何運作,可能會多麼扣人心弦。──美國腫瘤科醫師蘇.戴斯蒙—海爾曼(Sue Desmond-Hellmann) 一本以格外詳盡的內容揭露科學進步與競爭故事的作品,並在新冠肺炎病毒大流行要我們與大眾拉開距離、維持神秘感的當下,讓讀者有機會走到科學過程的幕後一探究竟。這本書也為我們上了好多堂內容豐富度遠遠超過故事本身的科學說明課。──《科學雜誌》 通往我們已經邁入的美麗……新世界的一個絕對必要的指引。──《匹茲堡新聞郵報》 暢銷書《達文西傳》與《賈伯斯傳》的普立茲獎作者艾薩克森,推出了令人意想不到的作品。他針對這個可以拯救生命的極其重要科學進展,提出了極具洞察力的觀點,也深刻描繪了道納這位因為自己發明所引發的嚴肅道德問題,而陷入了慎重思考與謹慎斟酌的傑出科學家的故事。為人父母者應該利用這項科技來量身訂做自己的寶寶,讓他們成為運動家或愛因斯坦嗎?誰的基因可以改變?誰的生命可以被拯救?為什麼?──美國退休協會(AARP) 精彩又迷人的作品。書中有太多可以引述的瑰寶之言,但我從後記中選了一句話,不但可以當成道納的縮影,也能夠將艾薩克森概括在內。他的書最後以一段帶有忠告意味的主張,點出了CRISPR必然將影響人類這個物種的未來:「若想引導我們前進,我們不僅需要科學家,也需要人文主義者。最重要的是,我們需要能在這兩個世界都感覺自在的人,就像珍妮佛.道納。──《政策雜誌》 艾薩克森先生是一位偉大的說故事者和國寶——就像賈伯斯、愛因斯坦,當然,還有他最新的主題珍妮佛.道納。──《東漢普頓星報》 講述達文西與賈伯斯人生故事的記者,帶著2020年諾貝爾化學獎得主珍妮佛.道納博士的傳記強勢回歸,正合時宜。這本書中以明快的節奏講述道納博士身為CRISPR技術的開創性科學家人生——也為我們分析,基因編輯可能會如何改變我們對生命的所有認知。──Medium 這個具挑戰性、引人入勝的故事,檢視道納的背景,也挖掘當她的發明為科學進步開啟了愈來愈多的通道後,她所要盡力解決的道德困境。──《Elle》 一個扣人心弦的故事,揭露了我們駭入演化的新能力,將會如何很快地開始為我們帶來一個接一個的驚奇與難題。──《新科學家》 (一個)迷人的故事……(艾薩克森)以說故事大師的身分,用獨特的寫作技巧,講述數百年來的科學發展。這個故事不僅教育了和他同為嬰兒潮世代的人們,也為後來的世代增長了知識,協助各個年齡層、各種不同背景的大眾,穿過迤邐的道路,走向瞭解生命如何運作之路。──《華盛頓獨立報書評》 (一本)令人驚豔的傳記……艾薩克森透過充滿動能又強而有力的風格,解釋了一趟導致發現這項工具的長長科學旅程,以及後續令人興奮的發展……艾薩克森是位真正可以讓讀者身歷其境的導遊,將TED演講的活力與一系列爐邊對談的親密進行完美交揉……想要瞭解生物科技革命的各種彎彎角角與細微差異的讀者,天底下沒有比《破解基因碼的人》更適合的歸處了。──《書頁》 艾薩克森熟練地探索了圍繞在這個新科技周圍的模糊地帶。──《科學人》 一趟跨越生物化學、結構生物學,以及學術政治的遠征之旅,精彩無比,超越了傳統的科學偵探故事,也鮮活地捕捉到了像道納與她同僚這樣仍活躍在自己領域的先驅,渾身散發出來沒有絲毫修飾的神奇熱情。──《紐約圖書期刊》 艾薩克森感覺到了對手間更具合作意圖的一種精神,勢必可以讓我們在下一次疾病大流行時收割股利……《破解基因碼的人》是一本真正讚揚科學與科學家的作品,就連他們所有的缺點與嫉妒心都是值得歌頌的題材。──《自然雜誌評論:化學》

目錄

〈推薦專文〉跟著好奇心寫下基因編輯的序曲 臺大生命科學系教授丁照棣 〈推薦專文〉《破解基因碼的人》──帶我回首從前的精彩CRISPR開創者傳記 中央研究院生物化學研究所助研究員 凌嘉鴻 各界好評 前言 破防 第1篇 生命的起源  第1章 希洛市   臭白人/花開/詹姆斯.華生的《雙螺旋》  第2章 基因    達爾文/孟德爾  第3章 DNA   詹姆斯.華生/法蘭西斯.克里克/「生命的奧祕」  第4章 一位生物化學家的教育   走入科學的女生/波莫納/哈佛大學  第5章 人類基因體   詹姆斯和羅弗斯.華生/定序競賽  第6章 RNA   中心法則/核酶/是RNA,而非DNA/生命的起源/遇見詹姆斯.華生  第7章 扭轉與折疊   結構生物學/湯瑪斯.闕克/湯姆.葛里芬/核酶的結構/耶魯/告別父親/勝利  第8章 柏克萊   西進/RNA干擾 第2篇 CRISPR  第9章 叢集重複   法蘭西斯可.莫伊卡/CRISPR這個名字/抵禦病毒  第10章 言論自由運動咖啡館   吉莉安.班菲爾德  第11章 到隊   布雷克.威登海夫特/馬丁.伊尼克/Cas1  第12章 做優格的人   基礎研究與線性創新模式/巴蘭古與霍瓦/CRISPR會議/松泰默與馬拉費尼  第13章 基因工程科技公司   不安/基因工程科技公司/彎路  第14章 實驗室   招募/瑞秋.哈爾威茲/山姆.斯騰伯格/領導力  第15章 馴鹿生物科學公司   從實驗台到病床/新創企業/新公司/鐵三角  第16章 埃瑪紐埃爾.夏彭蒂耶   流浪者/tracrRNA/一個持續未解的謎題/2011年3月的波多黎各  第17章 CRISPR-Cas9   成功/一項基因編輯工具/單一嚮導RNA  第18章 2012年的《科學》期刊  第19章 論文對決   維吉尼亞斯.希克斯尼斯/希克斯尼斯的發表/哇! 第3篇 基因編輯  第20章 一項人類工具   基因療法/基因編輯  第21章 競賽  第22章 張鋒   德梅因/哈佛與史丹佛  第23章 喬治.丘奇  第24章 張鋒運用CRISPR   隱身模式/馬拉費尼的協助/他什麼時候知道的?  第25章 道納進場   「我們之前一直都不是基因編輯者」/亞歷珊卓.伊斯特  第26章 難分軒輊的競賽   張鋒的最後一圈/張鋒與丘奇的對峙/丘奇的成功  第27章 道納的奮力最後一躍  第28章 成立公司   方塊舞/愛迪塔斯醫藥公司/道納辭職  第29章 吾友   漸行漸遠/各種獎項  第30章 CRISPR功臣錄   蘭德版的故事/反彈  第31章 專利   「有用的技藝」/CRISPR專利/馬拉費尼遭到排除/衝突/訴訟/專利優先權爭議,2020 第4篇 CRISPR的應用  第32章 治療   鐮型細胞/負擔得起的治療費用/癌症/失明/敬請期待  第33章 生物駭客  第34章 國防高等研究計畫署與反CRISPR系統   威脅評估/反CRISPR/徵募我們的駭客 第5篇 大眾科學家  第35章 規則   烏托邦與生物保守派/阿西洛馬/剪接生命,1982年/胚胎著床前基因檢測──電影《千鈞一髮》/華生與加州大學洛杉磯分校的其他人,1988年/傑西.蓋爾辛格/卡斯委員會,2003年  第36章 道納進場   希特勒夢魘/快樂的健康寶寶/納帕,2015年1月/中國的胚胎研究,2015年4月/國際高峰會, 2015年12月/全球規範 第6篇 CRISPR寶寶  第37章 賀建奎   迫不及待的企業家/建立人脈/編輯嬰兒/他的美國至交/賀建奎的公關操作/出生/新聞曝光  第38章 香港高峰會   晚餐桌上的攤牌/賀建奎的報告/「不負責任」  第39章 接受   喬西亞.札伊納的讚揚/沒有出現強烈反彈/暫時中止的問題/賀建奎獲罪 第7篇 道德議題  第40章 底線   風險/生殖細胞系是道紅線/治療與能力強化  第41章 思想實驗   杭汀頓舞蹈症/鐮刀型貧血/個性/耳聵/肌肉與運動/身高/超級強化與超人類主義/心理疾病/聰明  第42章 誰來決定?   美國國家科學研究院的影片/個人還是群體?/自由市場的優生學/扮演上帝  第43章 道納的道德之旅 第8篇 前線調度  第44章 魁北克   跳躍基因/烤野牛  第45章 我學習基因編輯   蓋文.納特/珍妮佛.漢彌頓  第46章 再訪華生   智力/華生的90歲大壽/美國大師/傑佛遜難題/拜訪華生/羅弗斯  第47章 道納到訪   謹慎的對談/人生的複雜度 第9篇 新冠病毒  第48章 備戰   創新基因學院/SARS-CoV-2/戰鬥序列  第49章 檢測   美國的失敗/一所大學介入  第50章 柏克萊實驗室   志願軍大隊/實驗室/「創新基因學院,謝謝」  第51章 猛獁與福爾摩斯   作為檢測工具的CRISPR/Cas12與猛獁/Cas13與福爾摩斯  第52章 冠狀病毒檢測   張鋒/陳與哈靈頓/家用檢測/生物學的衝擊  第53章 疫苗   我的疫苗注射/傳統疫苗/基因疫苗/DNA疫苗/RNA疫苗/生物駭客介入/我的臨床實驗/RNA的勝利  第54章 CRISPR的療效   卡麥隆.米荷沃德與CARVER/亓磊與小精靈/傳遞  第55章 冷泉港線上會議   CRISPR與新冠病毒/CRISPR向前推進/黑灘酒吧/夏彭蒂耶,在彼方  第56章 諾貝爾獎   「重寫生命密碼」/轉型 後記  2020年秋天,紐奧良皇家街 謝辭 圖片來源說明

內文試閱

  第17章 CRISPR-Cas9      成功      回到柏克萊後,道納和伊尼克透過Skype,與位在于默奧的夏彭蒂耶,以及位在維也納的凱林斯基,為了釐清CRISPR-Cas9的機制,開始了一系列的網路通訊以擬定策略。這個團隊的運作模式有點類似聯合國:一位來自夏威夷的柏克萊教授,她的博士後研究生來自捷克共和國,加上一位在瑞典工作、出身巴黎的教授,而她的博士後研究生在波蘭出生,目前在維也納做研究。      「這變成了一個24小時的運作,」伊尼克回憶著,「我會做實驗做到一天結束,發電子郵件到維也納,然後克里茲托夫早上一起床就可以看到我的信。」接著兩人會用Skype電話聯絡,決定下一步該做什麼。「克里茲托夫會在白天執行實驗,在我睡覺的時候把結果寄給我,等我睡醒打開信,就會看到實驗的最新進度。」      一開始,夏彭蒂耶與道納一個月還會參與一兩次的Skype電話討論。但2011年7月,當夏彭蒂耶與凱林斯飛到柏克萊參加規模快速膨脹的CRISPR年度會議時,整個計畫的節奏就變快了。儘管兩人在Skype電話上聯繫密切,但伊尼克卻是第一次與凱林斯基面對面接觸。凱林斯基是個瘦高的研究員,個性和藹可親,還有一腔積極參與研究、好把科學基礎研究變成實用工具的熱忱。      面對面的會議可以激發出一些電話會議以及Zoom視訊會議所無法產生的想法。這樣的事情曾發生在波多黎各,而當四位研究人員首次聚集在柏克萊時,這樣的事情還會再次發生。他們能夠腦力激盪出一個策略,弄清楚在一個可以切割DNA的CRISPR系統中,究竟哪些分子是明確不可缺的角色。在計畫初期,面對面會議的效果特別好。「什麼都比不上大家坐在一個房間裡,看著所有人對於事情的反應,以及有機會當面針對各種想法仔細討論,」道納說,「面對面的會議一直都是我們每一個合作計畫的基礎,就算那些有大量工作需要利用到電子通訊設備溝通的計畫,也不例外。」      一開始,伊尼克與凱林斯基還無法在試管裡重現CRISPR-Cas9裁切病毒DNA的過程。他們之前一直只有用Cas9酵素與crRNA兩種要素試著進行CRISPR-Cas9裁切。根據理論,crRNA會引導Cas9酵素找到病毒目標,然後進行裁切,但兩人就是做不出來。一定是少了什麼東西。「我們困惑極了,」伊尼克回憶道。      這個時候,tracrRNA重新回到我們的故事主線。夏彭蒂耶在2011年的報告中說明若要製造出crRNA進行引導,需要tracrRNA。她後來說自己當時就懷疑這個分子扮演了一個功能甚至更大且持續維持的角色,不過這個可能性並未涵蓋在他們首輪的實驗中。當伊尼克與凱林斯基的實驗都失敗後,凱林斯決定把tracrRNA丟進他的試管混合物中。      這個嘗試奏效了,3個成分的複合體可靠地裁切下了目標DNA。伊尼克立刻告訴道納這個消息,「若沒有tracrRNA,crRNA就不會和Cas9 酵素結合。」這次突破後,道納與夏彭蒂耶參與例行工作的頻率增加了。顯然他們正朝著判定CRISPR基因切割系統所必須具備成分的這樣一個重大發現前進。      夜復一夜,凱林斯基和伊尼克來回傳遞著彼此的實驗結果,再加上夏彭蒂耶與道納愈來愈頻繁地參與策略電話會議,每次的資料交換,都是在拼圖板上放上一小塊拼圖。他們找出了CRISPR-Cas9複合體中3個必要成分各自的精準機制。crRNA內一個20個鹼基長的序列,充當一套座標組,引導複合體找到類似序列的DNA片段。至於協助產出這個crRNA的tracrRNA,這時就要扮演另一個類似鷹架的角色,在其他的成分纏上目標DNA時,在正確的位置加以支撐。然後Cas9酵素就開始切割大業了。      有天晚上,就在一個關鍵實驗剛產出正面結果後,道納在家煮義大利麵。沸騰滾水製造出來的漩渦,讓她想起當初高中時代學習DNA時,在顯微鏡下面研究的鮭魚精子,然後她開始大笑。9歲的兒子安迪問她怎麼了。「我們發現了這個蛋白質,它是一種酵素,叫做Cas9,」她解釋,「這個酵素被設定程序後,就會去找病毒,然後把病毒切開。實在太奇妙了。」安迪繼續問著是怎麼回事。她向安迪解釋,幾百幾千億年前,細菌進化出這種絕對怪異卻又如此精彩的方式來保護自己不受病毒侵害。更妙的是細菌還有適應能力,每次只要新病毒出現,細菌就會學習如何辨識這種新病毒,然後再擊退病毒。安迪簡直為此著迷。「這是一種雙重的喜悅,」她回憶著,「在發現某件事情的根本運作竟然如此酷的那個時刻,能和兒子一起分享,並用一種他可以理解的方式向他解釋。」好奇心原來可以透過這樣的方式展現它的美麗。      一項基因編輯工具      這個令人驚艷的小系統,很快就讓人清楚認知到它具有真正非常重要的應用潛力,因為crRNA引導可以被調整成針對任何你可能想要裁切的DNA序列。crRNA的程式具設定性。這個系統可以成為一項編輯工具。      CRISPR的研究將會成為基礎科學與轉譯醫學之間有來有往的一個確確實實的對唱範例。微生物獵人在為奇特細菌進行DNA定序時,意外遇上了怪異的狀況,出於純粹好奇心的驅使,他們想要揭開這種異常狀況的原因, CRISPR的研究於焉展開。接著是致力於保護乳酸菌種不受病毒攻擊而展開的研究。這個研究導致生物學基本運作原理的基礎發現。而現在,一項生物化學的分析正指向一條或許可以實際運用工具的發明之路。「我們在釐清了CRISPR-Cas9的成分後,就知道我們可以自行設定,」道納說,「換句話說,我們可以加入一條不一樣的crRNA,讓它去裁切我們所選擇的任何不同DNA序列。」      綜觀科學史,真正茅塞頓開的頓悟時刻其實鳳毛麟角,這一次卻非常接近那種頓悟的時刻。「這並不是那種讓我們慢慢領悟的漸進過程,」道納說,「那是一種『天啊,我的老天爺』的時刻。」當伊尼克把資料放在道納眼前,證明一個人可以用不同的嚮導RNA來設定Cas9,讓它去裁切任何我們想要裁切的DNA時,他們當時真的就是呆楞地看著彼此。「噢,我的老天啊,這可以成為一個非常厲害的基因編輯工具,」她說。簡而言之,他們知道自己已經發展出了一種可以改寫生命密碼的方法。      單一嚮導RNA      下一步是要弄清楚CRISPR系統是否可以變得甚至更簡單。如果答案是肯定的,那麼CRISPR不僅可能成為一個基因編輯的工具,還可能成為一種比現有方式更容易、價格也更低廉的工具。      有天伊尼克穿過長廊,從實驗室走進道納的辦公室。他一直在進行試驗,想要判斷出兼任嚮導與tracrRNA以便夾住目標DNA的crRNA最小值。兩人站立在她辦公桌前所的白板旁邊,他正畫著兩個小RNA的結構圖示。他問,在試管裡,究竟crRNA與tracrRNA的哪個部分是裁切DNA的絕對必要部分?「看起來,這套系統對於兩條RNA的必要長度,存在著一些彈性,」他說。因為每個小RNA就算被截斷一些,仍可以正常運作。道納對RNA有深厚的瞭解,在揭開RNA運作方式的過程中,也維持著一種近似孩童的喜悅。兩人在腦力激盪間,愈來愈清楚他們可以把兩條RNA連在一起,利用頭尾融合的方式,維持這個合併的分子繼續運作。      他們的目標是要以工程手法做出一條單一RNA分子,一頭擁有嚮導資訊,另一頭作為連接的把手。最後他們做出了一種稱為「單一嚮導RNA」(sgRNA)的分子。兩人都楞了一下,對視之後,道納說了聲「哇」。她回憶道,「在科學領域,那就是突然讓你立地成佛的一刻。當時有一股冷意,讓我脖子後的汗毛都豎了起來。那一刻,我們兩人理解到,這個因好奇心驅使的有趣研究,具備了可以深深改變研究方向的極強大意涵。」應景地想像一下:一個小分子竟然可以讓道納汗毛豎立。      道納催促著伊尼克立刻著手研究將兩個RNA分子融合成一個Cas9的單一嚮導分子,而他也再次匆匆走過長廊,直接向提供必要RNA分子的公司下單。他和凱林斯基也討論了這個想法,兩人很快就設計出了一系列的實驗。當他們找出了兩條RNA的什麼部分可以去除,以及如何進行頭尾相連後,兩人只花了3個星期就做出一條可以運作的單一嚮導RNA。      這個單一嚮導的分子立即就展現出自己的實力,證實它可以讓CRISPR-Cas9變成一個具備更多功能、更方便以及重複設定的基因編輯工具。這個單一嚮導系統之所以特別重要,在於不論從科學或智慧財產權的角度來看,這都是一個確確實實的人類發明,而不僅僅是一個自然現象的發現。      到了這個時候,道納與夏彭蒂耶的合作已經產出了兩個重要進展。第一,是tracrRNA不但在創造crRNA引導工作上扮演了重要的角色,更重要的是它把嚮導RNA與Cas9酵素結合在一起,並將這個結合物綁定到目標DNA上,讓裁切工作能順利進行。第二個進展,是將兩條RNA以融合方法結合,創造出單一嚮導RNA。細菌為了完善自身體內的系統,花了10億年左右的時間演化,而他們藉由研究這個演化的現象,將自然界的奇蹟轉變成了人類的一項工具。      就在伊尼克與她腦力激盪,試圖找出如何以工程手法做出單一嚮導RNA的那天,道納在晚餐時向她先生解釋了這個構想。他意識到這個研究可能會帶來基因編輯科技領域的專利問題,便對她說,她需要把過程完整地寫在實驗室筆記中,並需要見證人簽字。於是伊尼克當天晚上又回到實驗室,寫下了兩人構想的細部描述。那時已經接近晚上9點,但斯騰伯格與哈爾威茲仍在實驗室。為了記錄重要進展,實驗室筆記的每一頁下方都有見證人簽名欄,因此伊尼克請他們兩人在見證人的位置簽字。斯坦伯格從來沒有碰過這樣的事情,因此他知道那天晚上一定是個具歷史意義的夜晚。      第48章 備戰      創新基因學院      2020年2月底,道納原排定要從柏克萊飛到休士頓參加一場研討會。這時候的美國生活,還沒有因為迫在眉睫的新冠疫情而被打亂。沒有正式報導的死亡數字,但警示標誌已經高高舉起。中國已有2,835個死亡案例,股票市場也注意到了風向。道瓊指數在2月27日跌了超過1000點。「我很緊張,」道納回憶道,「我和傑米討論是否應該參加那場研討會。但那個時候,我所認識的人依然照著一貫的步調生活,所以我還是飛去了休士頓。」她帶了自己要用到的濕巾。      從休士頓回來後,她開始考慮自己與同僚應該做些什麼來對抗疫情。自從把CRISPR變成了基因編輯工具後,她對於人類可以用這個工具來偵測與摧毀病毒的分子機制這件事,深有感觸。更重要的是,她已經成為協同合作的大師。在她看來,情況愈來愈清晰,抵禦新冠病毒需要橫跨許多專業領域的專家攜手組隊。      幸運的是,身為創新基因學院執行主任的她,已經擁有可以做出這種努力的基礎。創新基因學院是柏克萊與加州大學舊金山分校的合作研究機構,在柏克萊校區西北角,擁有一棟空間寬敞的5層樓現代化大樓。(這個機構原本計畫取名為基因工程中心,但柏克萊擔心這個名稱或許會讓人感到不安。)1學院的核心主旨之一,是要促成不同領域的合作,這也是為什麼學院大樓裡進駐了植物界的科學家、微生物的研究員,還有生物醫藥方面的專家。將自己的實驗室設於這座大樓的研究人員中,也包括了道納的先生傑米、道納最早的CRISPR研究夥伴吉莉安.班菲爾德、她以前的博士後研究生洛斯.威爾森,以及生物化學家戴夫.塞維奇。塞維奇當時正在研究如何利用CRISPR提高池塘裡的細菌把大氣中的碳轉換成有機化合物的能力。      塞維奇的辦公室就在道納隔壁。近一年的時間,道納與塞維奇不斷討論在未來即將成為跨領域團隊標竿的創新基因學院裡計畫啟動的一些專案。其中有一項專案的構想,源於暑假在一家當地生物科技公司打工實習的道納兒子安迪。安迪暑期實習的一天工作,從登入系統,瞭解各部門負責人分享的各自進行中的工作,到公司未來計畫的規劃開始。道納在聽到這樣的作業程序時,大笑著告訴安迪,她完全無法想像用這樣的程序管理一間學術實驗室。「為什麼不可以?」她兒子問。她向安迪解釋,學術研究人員習慣在他們各自封閉的小世界裡工作,而且極為注重保護自己的獨立性。自此之後,兩人針對團隊、創新,以及如何創造一個可以刺激創意的工作環境,在家裡展開了一場長期且連續的討論。      2019年年底,道納與塞維奇在柏克萊一家日本麵店裡,就各個角度討論不同的想法。她問,你要怎麼結合一支擁有學術自主文化合作團隊的各種最優特質?兩人都懷疑是否真有可能找到一個計畫,讓不同實驗室的研究人員通力合作,共同為單一目標努力。他們戲稱這個想法為「Wigits」,就是取自創新基因學院科學團隊工作坊(Workshop for IGI Team Science)英文的縮字語,還開玩笑說,兩人會攜手創立起這個Wigits。      等兩人在學院的某個週五歡樂時段提出這個想法讓大家集思廣益時,一些學生展現了很大的熱情,但大多數的教授都不太看好這樣的構思。「在工商業界,每個人都專注於達成已取得協議的共同目標,」迫切想看到這個構想成真的其中一個學生蓋文.納特說,「但在學術界,每個人都在自己的小泡泡裡運作。我們進行著符合自己研究興趣的計畫,只有在必要時才會合作。」就這樣,在沒有資金來源,教職員也沒什麼熱情的狀況下,這個想法繼續被束之高閣。      然後,冠狀病毒出現。塞維奇的學生之前就一直傳簡訊給他,問他柏克萊打算如何因應這場危機並出力,他因此領悟到這可能就是他和道納討論過的那種團隊合作所應該切入的議題型態。當他帶著這個想法晃到道納的辦公室時,發現她也在做類似的思考。      他們議定應該由道納發起一場會議,召集創新基因學院的同僚,以及灣區可能有興趣加入對抗冠狀病毒計畫的其他合作夥伴。在本書前言中提到的那場會議,於3月13日星期五下午兩點召開,而在這場會議之前,道納與她先生才剛於天亮前摸黑開車去弗雷斯諾,把正要參加機器人競賽的兒子給接回來。      SARS-CoV-2      快速傳染開來的新型冠狀病毒,那時已經有了正式名稱:嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型,又稱為SARS-CoV-2。之所以會取這個名字,是因為這個病毒引發的症狀與2003年在中國爆發且導致全球8000人感染的SARS冠狀病毒症狀相近。這種新病毒造成的疾病叫做COVID-19。      病毒是包裹著壞消息卻假裝簡單的小囊體。它們是包在一個蛋白質外殼內的非常非常小的遺傳物質,也許是DNA,也許是RNA。當病毒設法進入有機體的細胞後,就會駭進細胞機制中進行自我複製。以冠狀病毒為例,其遺傳物質為道納專長的RNA。SARS-CoV-2的RNA長度約有29900對鹼基,與人類DNA超過30億對鹼基相比,實在不夠看。這個病毒序列所提供的基因碼,僅僅只能做出29種蛋白質。      以下是冠狀病毒RNA裡鹼基片段的樣本:      CCUCGGCGGGCACGUAGUGUAGCUAGUCAAUCCAUCAUUGCCUACACUAUGUCACUUGGUGCAGAAAAUUC。      這段序列是一串製造某種蛋白質的部分基因碼,這種蛋白質會待在病毒外殼的外側上,看起來像是一個尖刺,讓病毒在電子顯微鏡下呈現出一種皇冠的形狀,因此有了冠狀之名。病毒的尖刺有如一把鑰匙,可以插入人類細胞表面的特定受器中。特別是上述序列的前12對鹼基,會讓尖刺緊緊綁住人類細胞中一種特定受器。這種短序列的演化,也解釋了為什麼這個病毒會從蝙蝠身上跳到其他動物,再跳到我們人類的身上。      從SARS-CoV-2冠狀病毒的角度來看,人類受器是一種名為ACE2的蛋白質。ACE2所扮演的角色,與中國那位流氓博士賀建奎製作CRISPR雙胞胎所剪輯剔除的CCR5蛋白質,在HIV病毒感染所扮演的角色類似。因為ACE2蛋白質的功用不僅僅是受器,因此從我們這個物種身上直接編輯移除,並非什麼好主意。      新型冠狀病毒跨物種傳給人類,是2019年年底某段時間所發生的事情。第一件正式登記在案的死亡案例,是2020年1月9日。同樣在那一天,中國研究人員公開貼出了病毒的完整基因序列。結構生物學家透過冷凍電子顯微技術,對凍結在液體中的蛋白質發射電子,一個原子一個原子、一個扭轉一個扭轉地,建立起這種冠狀病毒和它那些尖刺的精準模型。一旦掌握了病毒的序列資訊與結構數據後,分子生物學家就可以加快腳步,找出治療方式與疫苗,阻擋病毒進入人類細胞。      戰鬥序列      道納在3月13日所召開的會議,吸引到的參與者遠遠超過她和塞維奇的預期。就在校園的其他地方都關閉之時,十多位重要實驗室的負責人與學生,都在那個週五下午,聚集在創新基因學院的一樓會議室。除此之外,還有50位灣區的研究人員透過Zoom視訊會議系統與會。「沒有事先的規劃,也沒有預先設想會有什麼樣的結果,」道納說,「我們當初在麵店的想法就這樣成了真。」      一如道納所發現的,作為加州大學柏克萊分校與創新基因學院這類大型機構的一分子,確實有其優勢。創新通常出現在車庫或學校的宿舍裡,但創新的維繫與發揚光大,靠的卻是機構組織。複雜計畫所需要的後勤作業,需要基礎建設來處理。在傳染病大規模流行的時候尤其如此。「創新基因學院這樣的存在,實在太有用了,」道納說,「因為有各種團隊可以協助撰寫提案、建立Slack頻道、發群體郵件、安排Zoom視訊會議,以及協調設備與器材等等工作。」      柏克萊的法律團隊擬定了一套政策,在保護智慧財產權的基礎下,與其他冠狀病毒研究人員自由地分享發現。在最初的其中一場會議上,一位柏克萊的律師拿出了一份免權利金授權的方針範本。「這個合作計畫所產出的任何成果,我們都會允許非獨家的免費授權,」這位律師說,「我們還是希望對所有發現結果都提出專利申請,但為了這次的目的,大家都可以利用這些專利。」這個團隊在3月18日召開的第二場Zoom視訊會議上,道納準備了一份投影片。她簡潔地概述了這個政策所要傳遞的訊息,「我們現在這樣做不是為了賺錢。」      召開這場第二次會議時,道納另外準備了一張投影片,列出了10個大家已經決定要進行的計畫,以及每個計畫的團隊負責人名字。有些規劃的工作用到最新的CRISPR技術,包括發展以CRISPR為基礎的診斷測試,以及找出方法,把以CRISPR為基礎,能夠鎖定並摧毀病毒遺傳物質的系統,安全地送進患者肺部。      就在各種想法紛沓湧至時,當時會議室裡眾多睿智的幫手中,錢澤南教授突然提出了一個清晰的註解。「我們要把工作分成兩部分,」他說,我們可以試著去發明很多新的東西,「但首先,我們現在面對的是燃眉之急。」會場靜默了一會兒後,他接著解釋,在大家各自坐回實驗台,努力找出未來的生物技術之前,必須先處理大眾檢測的緊急需求。於是道納所啟動的第一個團隊,被賦予的任務就是在這棟大樓的一樓,把他們當時所坐的會場附近的一處空間改造成一個最先進的冠狀病毒自動化快速檢測實驗室。

延伸內容

【推薦專文】跟著好奇心寫下基因編輯的序曲
◎文/丁照棣(國立臺灣大學生命科學系教授)      孟德爾遺傳學的再發現為20世紀展開了新頁,科學家們很快的摸索到基因與功能的連結,20世紀中葉之後隨著DNA雙螺旋的發表、重組DNA技術的建立,我們似乎逐漸觸及到遺傳密碼的邊緣。遺傳學家與分子生物學家的共同夢想是破解基因密碼。第一個劃時代的跨國合作計畫——「人類基因體定序」在20世紀的最後一個10年華麗登場,逐步完成的「基因解碼」工作引導許多年輕科學家投入閱讀基因解碼的工作。基因解碼的第一步是完整的將人類基因組染色體的遺傳資訊完整呈現、再來是基因註釋,完整的註釋至少包含蛋白質編碼區、完整轉譯區間、到非編碼區的基因調控區段,當凡特和柯林斯同時宣布「人類基因體」閱讀完成的時候,我們對染色體上的編碼區的了解區區可數,大規模的「基因解碼」工作才正式展開。      「基因解碼」可以涵蓋的層面很廣,對基因的完整了解除的功能區的標示外,最重要的還有基因在細胞裡或個體上的功能,傳統遺傳學家,通常藉由失能突變(loss of function mutation)所呈現的表現型來了解基因的功能,例如:Pax6 基因失能的小鼠眼睛會出現問題,科學家可以藉此推斷 Pax6 的功能和眼睛發育有關。人類基因體解碼後,染色體上充滿了功能未知的基因,除了建立基因表達圖譜和蛋白質結構之外,如何有效率的建立失能突變或是基因剔除是解碼基因功能的第一步。2012年的春天,我和一位同行聊到基因剔除的困難和我在研究上遇到的瓶頸,她請我注意在細菌中的自體免疫(adaptive immunity)機制,她告訴我這將是一個我們研究基因功能的利器。當時的我和我實驗室的學生正在評估將當紅的 TALEN 技術應用在我們的工作上,幾個月之後我們興奮的讀到《科學》刊登了 CRISPR 基因編輯的文章,如同揭開《破解基因碼的人》一書中的描述,CRISPR 技術成為基因編輯的新里程碑。      《破解基因碼的人》一書以珍妮佛.道納為主角貫穿全書,與其說本書是一個科學家的傳記,不如說這是一本描寫 CRISPR 技術發展的科學史。作者以《雙螺旋》和幼年珍妮佛.道納作為開場,書中開始的章節巧妙的將遺傳、基因體計畫的發展嵌入珍妮佛.道納的求學歷程與職涯歷程。CRISPR 技術的肇始是一群對細菌有興趣的基礎科學研究者,例如莫伊卡,在定序古細菌的工作時第一次發現規律重複排列的迴文序列,就對這些序列著迷一頭鑽進一個全新的未知領域。從 1995 年到 2005 年正式發表,莫伊卡的好奇心驅使他成為第一位提出細菌免疫系統的科學家。珍妮佛.道納從一位鑽研 RNA 的結構生物學家,因為同事的合作邀請投入全新的領域嘗試以結構生物學的方式了解 CRISPR 的功能與運作。從莫伊卡、道納到夏彭蒂耶他們都是因為好奇心的驅使一步一步地解開 CRISPR 的神秘面紗,也因為追尋 CRISPR 功能的這趟旅程,讓珍妮佛.道納和夏彭蒂耶將 CRISPR 設計為基因編輯的利器。在CRISPR 基因編輯技術發表之前,科學界已經發展了幾個基因剔除的技術,重要的步驟是在標的基因製造 DNA 雙股斷裂,雖然1972年限制酶的發現促成了重組DNA技術的建立,但是在我們30億鹼基對的基因體中找到獨特的序列去切斷 DNA一直是很難突破的關卡,CRISPR 的出現剛好成為重要的通關密語,在不到一年的時間 CRISPR 基因編輯技術被應用在各種模式與非模式生物的研究,並獲選為 2015 年《科學》期刊的年度突破研究(breakthrough of the year)。      《破解基因碼的人》大部分的篇幅呈現了 CRISPR 基因編輯技術發展中,各個研究團隊既競爭又合作的面向,從學術發表的期程、申請專利的競爭、第一個基因編輯人類胚胎的誕生、到冠狀病毒檢測,作者的生動筆觸牽引著我的每一個神經細胞,我如同閱讀偵探小說般無法中斷。中場作者也用重組 DNA 在 1970 年代造成的震驚與恐慌為背景,烘托出基因編輯技術應用層面的倫理爭議,科學家們一方面欣喜新技術帶來的各項可能,同時也積極的討論與自省該如何設定應用的範疇,當然珍妮佛.道納成為全書的靈魂人物,從一個 RNA結構生物學家跨足到基因治療的領域,雖然有一些不順遂的小插曲,但全書在2020年諾貝爾獎殊榮為道納和夏彭蒂耶的歷史定位畫下了完美的句點。書中另一個貫穿的佈景是羅莎琳.法蘭克林和她著名的第51號照片,這位隱身在雙螺旋背後的結構生物學者,襯托出同樣是女性結構生物學者珍妮佛.道納的智慧、勇氣、與使命感。      研讀科學發展的同時,我也喜歡作者刻畫科學家性格的方式,書中以專訪與側記等方式描述科學家們的觀點與看法,書中的每一位人物在作者的筆下神靈活現的穿梭在書中,尤其是在結束之前珍妮佛.道納和夏彭蒂耶線上聚會的那一幕,讓我看到因忙碌而日漸生疏的二位好朋友再次踏上合作之路。      今天 CRISPR 在學術研究上逐漸發展成多功能的分子瑞士刀的同時,在醫學上也成功展開各項單基因遺傳疾病的臨床治療,以珍妮佛.道納為首的科學團隊正琢磨著如何師法細菌阻止 COVID-19 的蔓延,這也將是繼冠狀病毒檢測之後,又一項 CRISPR 的重要的應用。《破解基因碼的人》中文版問世的同時,一場以基因編輯主導的猛獁象重建計畫也正如火如荼的展開,CRISPR 帶來的無限可能才正要展開新頁。但是,別忘記了好奇心是這整個重頭戲的開端,基礎研究又再一次的對全人類做出重大的貢獻。   
【推薦專文】《破解基因碼的人》——帶我回首從前的精彩CRISPR開創者傳記
◎文/凌嘉鴻(中央研究院生物化學研究所 助研究員)      CRISPR 基因編輯技術無庸置疑是最重要的世紀發明之一,這技術徹底改革了科學研究,為生物科技、農業和醫學開拓了超乎我們想像的新邊界。它的發明家 Dr. Jennifer Doudna 和 Dr. Emmanuelle Charpentier 的貢獻也因此獲得無數的榮耀與肯定,其中包括2020年的諾貝爾化學獎。然而這些亮麗光環的背後隱藏著許多鮮為人知的辛酸。      雖然過去已有許多關於CRISPR的報導和書籍,但都不及本書作者 Walter Isaacson精彩的真實筆錄,完整描繪出雲霄飛車般的CRISPR 開發心路歷程。      本書如同時光機一般,彷彿把我帶回到當年 Dr. Jennifer Doudna 的實驗室,回到CRISPR 這台瘋狂飛車的起點。我還敢再次上車嗎?當然會!
【編輯推薦】好奇心,讓她獲得諾貝爾獎!
◎文/黃靖卉(商周出版)   《賈伯斯傳》和《達文西傳》作者華特.艾薩克森,最新作品《破解基因碼的人》是一位女性科學家的傳記,但中心主旨跟他之前的所有作品一樣,都在傳遞一個訊息:好奇心是最重要的,甚至能改變世界,也是天才之所以成為天才或他們能改變世界的原因。就好比達文西,他會在筆記邊緣提醒自己:「描繪啄木鳥的舌頭。」到底誰會在意啄木鳥的舌頭呢?達文西會!所以他能成為大師。   《破解基因碼的人》的主角,2020年的諾貝爾化學獎得主珍妮佛.道納,她跟達文西一樣,從小便對世界充滿好奇,比如為什麼含羞草的葉片被人碰觸後就會捲曲?本著這樣的研究精神,再加上童年閱讀發現DNA奧秘的《雙螺旋》,宛如偵探故事的科普書,讓她決心成為科學家,即使輔導老師不斷提醒她女孩子不適宜成為科學家,她仍秉持初心,為找出DNA和RNA的奧秘而不斷研究,最終因為她的CRISPR研究可能改變人類世界而獲得了諾貝爾化學獎。   這是一個好奇心成就科學研究發展的科學家故事,也是一個女性堅持自我與成長的勵志故事。

作者資料

華特.艾薩克森 Walter Isaacson

華特.艾薩克森現在是杜蘭大學(Tulane University)歷史系教授,也是國際非營利組織亞斯本研究院(Aspen Institute)執行長,曾擔任CNN董事和《時代雜誌》編輯。他的書籍作品包括:《賈伯斯傳》、《達文西傳》、《愛因斯坦──他的人生 他的宇宙》、《班傑明.富蘭克林:美國心靈的原型》和《季辛吉傳》(Kissinger: A Biography)。他也與另一位作者合著了《美國世紀締造者:六個朋友與他們建構的世界秩序》(The Wise Men: Six Friends and the World They Made)。 相關著作:《達文西傳》《達文西傳(達文西逝世500周年精裝紀念版)》

基本資料

作者:華特.艾薩克森(Walter Isaacson) 譯者:麥慧芬 出版社:商周出版 書系:科學新視野系列 出版日期:2021-09-30 ISBN:9786267012802 城邦書號:BU0175 規格:PUR膠裝 / 部分彩色部分黑白 / 520頁 / 17cm×23cm
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