一八九九年出生於東京。本名是中条百合，父親是農學校講師，母親是出身貴族女學校的名媛，宮本自小就受歐美思想薰陶，學習鋼琴，也經常觀賞戲劇、美術館的繪畫作品。十七歲時進入日本女子大學就讀，並在《中央公論》雜誌發表小說《貧窮的人們》，受到文壇矚目，並稱她為「天才少女」。

一九一八年，宮本與父親一同赴美，隔年她在哥倫比亞大學當旁聽生，和年長十五歲的學者荒木茂結婚。然而宮本婚姻生活並不順遂，五年後，她和荒木離婚，隨即在友人的引介下與俄國文學研究家湯淺芳子展開同居生活。她將這段婚姻過程寫成長篇小說《伸子》，被譽為是「日本近代文學的第一級作品」。

一九二七年，宮本與湯淺前往蘇聯、歐洲旅行，傾倒於馬克思主義。宮本回國後就開始參與無產階級文學運動、加入無產階級作家聯盟，並成為日本共產黨的一員。一九三二年，她與共產黨員宮本顯治結婚，隔年宮本顯治就因「日本共產黨內奸查問事件」而入獄。宮本顯治入獄期間，宮本為了表示自己與獄中的丈夫在同一陣線，將筆名冠上夫姓，正式使用宮本百合子這個名字。

二次大戰結束後，宮本與中野重治等人共同創立新日本文學會，致力於推行文藝運動與婦女運動。代表作《風知草》、《播州平野》、《道標》等作品也於此時完成。在長篇巨作《道標》完成後的隔年，一九五一年，宮本因病過世，享年五十二歲。宮本的作品從《伸子》開始，便體現一個主題：自由。她在創作中帶入自身經歷，領先時代提倡女性解放，更是日本戰後的民主主義文學、抵抗文學開創先鋒。